拿什么来拯救乙型肝炎病人

全世界有乙型肝炎病毒（HBV）感染者3.5亿人，其中1／3以上在中国。尽管乙肝疫苗的免疫预防已经取得相当好的成绩，但因为没有特效药而使乙肝治疗举步维艰。据悉，只有不到1／3的患者对目前的重组干扰素和拉米夫定等核苷类似物有好的治疗效果，绝大多数患者因得不到有效治疗而逐渐发展为肝硬化、肝癌。为什么会这样呢？刚刚出版的第8期《世界华人消化杂志》，发表了中国人民解放军第302医院传染病研究所副所长、全军病毒性肝炎防治重点实验室主任成军教授等人的一组研究论文，这组论文从分子生物学角度提出了一些新概念，或许能给人以新的启示。

　　 探索病毒的“钥匙”由4把增至6把

　　成军教授介绍，乙肝病毒基因组的结构十分紧密，早在1979年，国外科学家就完成了乙肝病毒基因组的克隆化研究，将基因组分为4个开放读码框架进行研究，
这个观念一直延续至今。随着PCR技术的出现和发展，体外扩增和克隆病毒变得十分容易，世界上很多国家开始拼接解析乙肝病毒的全基因序列，设在美国的核苷酸
序列库（GenBank）中注册的乙肝病毒全基因序列已达200多条以上。但这些应用PCR技术进行分段扩增、克隆，然后进行人工拼接的基因序列存在严重的问题，代表
不了任何真正存在的乙肝病毒基因序列，仅仅是基因片段嵌合体。

　　人类对乙肝病毒基因组特性的认识远远没有穷尽，事实上还有许多方面需要进行探索。近年，302医院科研人员在成军教授带领下，从两例慢性HBV感染者血清提
取DNA，以L－PCR技术扩增、克隆获得了5个病毒的全基因组序列，结果发现了两个新的编码基因，从而将乙肝病毒基因组中的开放读码框架由25年来认为4个改写为6个，这表明乙肝病毒的基因启动子不是4个，而是6个。这个新发现为研究乙肝病毒增加了两把新“钥匙”，对乙肝病毒的研究及其诊断、治疗意义重大。

　　 同一个病人的乙肝病毒基因序列不同

　　人们总认为，同一个乙肝病人血清中病毒基因组的序列排列是一样的。成军教授说其实不然，他们出乎意料地发现同一个病人血清中病毒基因序列不仅不完全相
同，而且很难找到序列完全相同的乙肝病毒。经仔细比较发现，来自同一个患者血清的乙肝病毒的DNA序列虽然不同，但却具有很高的同源性，彼此有很显著的遗传
相关性。因此可以将它们看成一个病毒的种群。他们将这种现象称之为“准种”。

　　准种概念的提出，使科学家对HBV的存在状态的认识有了革命性的变革，对于HBV基因组结构与功能的复杂性有了更为深入的了解，避免了只见树木，不见森林
的问题。成军教授解释说，乙肝病毒在与人类长期共存中彼此适应了。为了生存，它不断产生众多的基因变异，如缺失突变、插入突变、碱基颠换突变等，以适应人
体免疫、药物等因素带来的环境变化。因此很难从同一个病人血清中找到序列完全相同的乙肝病毒。

　　在此之前很少有人将乙肝病毒作为一个病毒群体进行审视，准种概念将群体概念替代个体概念，以不断变化的观念替代静态观念，使人们对乙肝病毒的认识更加
深入全面。

　　 诊治技术必须与病毒变异竞赛

　　准种概念的提出，从根本上改变了人们对HBV存在状态的认识，也使人们对抗病毒治疗的艰巨性和复杂性有了全新的认识。现有的乙肝试剂、治疗药物和疫苗需
要重新审视，这些有效的技术手段如果跟不上病毒基因序列的变异，其检验准确率和治疗有效率就会越来越小。

　　成军教授说，由于不同的病毒对不同的抗病毒药物的敏感性完全不同，用一种抗病毒药物来治疗的效果极其有限。研究中发现，乙肝病毒和艾滋病病毒的生存周
期和致病特点有许多相似之处，所以目前广为人知的艾滋病鸡尾酒疗法很值得乙肝治疗的借鉴。近年，陆续有人提出应该采用多种药物对乙肝病人进行联合治疗和序
贯治疗，但目前的问题是抗乙肝病毒可供选择的有效药物的种类十分有限，而且没有实际可供操作的具体方案，使这种疗法仍处于想像和期待中。

　　对准种特点的认识，还提示人们有必要对目前的检测手段进行审慎的选择和改进。成军教授说，现在的乙肝病毒种群已经发生了相当大的改变，可以设想由于现
有的检测手段所覆盖的病毒种群逐渐萎缩，漏诊率会增加，输血不再安全，治疗也会面临更为严重的挑战，这绝不是危言耸听，因此必须未雨绸缪，设计新型的检测
方法和治疗药物，否则我们将陷入十分被动的局面。

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