慢性乙肝治疗：征途漫漫，曙光已现

　　
　　去年年尾，《肝脏病学》（Hepatology）杂志发表了一篇由中国人民解放军第302医院王福生教授作为第一作者和通讯作者的特别文章（special article），将中国“沉重”的肝病负担全面展示于众：我国仍是乙肝大国，慢性乙肝治疗仍面临治疗不规范、耐药、停药后复发等诸多问题，亟待新的治疗方法来改善这一情况。在此背景下，王福生教授的团队不断探索免疫疗法治疗慢性乙肝，并取得了一系列令国内外瞩目的成果，为疑难肝病的治疗开辟了新的思路和方向。现对王福生教授进行专访，在此与广大读者分享。

　　1、对于我国乙肝治疗面临的诸多难题，您怎么看待？在此背景下，您又是如何提出“免疫细胞治疗慢性乙肝”的科学命题和思路？

　　王福生：我国目前对于慢性乙肝的规范治疗尚存在问题，治疗后乙肝表面抗原（HBsAg）转阴率非常低，停药后复发率高，所以须长期治疗、不能停药，由此也产生了如患者经济负担重、耐药、依从性差等诸多问题。在此背景下，突出体现了新治疗方法的必要性和重要性。

　　现有治疗主要是利用药物抑制乙肝病毒（HBV）复制，但HBsAg和乙肝e抗原（HBeAg）很难转阴，这是由于HBV感染使得患者免疫功能紊乱，不能很好地恢复。而耐药及停药后复发等问题也集中说明，提高患者机体抗病毒的免疫功能尤为重要。所以，包括免疫细胞治疗在内的免疫治疗及最近研发的免疫调节药物能够促进慢性乙肝患者免疫功能恢复，势必成为未来很好的科学命题和思路，值得进行相关工作。

　　2、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）是慢性乙肝的新型生物治疗手段，请您具体介绍此疗法。若其他肝病中心希望开展此类治疗，有哪些注意事项？

　　王福生：我们利用CIK治疗的患者中90%为慢性乙肝相关肝癌患者，而慢性乙肝和丙肝仅100多例，且均根据临床适应证选择而来。只有在病毒载量低、同时患者免疫功能可控制一部分HBV的情况下，自体CIK治疗能表现出部分有效。

　　而就治愈或停药后避免复发、全面恢复慢性乙肝患者免疫功能的方面来看，CIK治疗效果尚不理想。所以在前期有关慢性乙肝患者的免疫学研究及CIK治疗基础上，我们又建立了新的免疫学治疗方法，包括目前正在进行的几项临床试验，主要目的是提高患者体内特异性抗病毒免疫应答功能，这是CIK治疗所不具备的。只有将患者的特异性抗病毒免疫应答提高后，才有可能将HBeAg甚至HBsAg清除掉。之后再结合药物治疗，就可能达到长久控制乙肝、停药后不复发甚至完全治愈的目标。

　　此外，在进行新的临床免疫学治疗方法包括免疫细胞治疗的临床试验时，首先要关注安全性，即选择适合的患者进行治疗，在此基础上再评估疗效。慢性乙肝患者经过抗病毒治疗将HBV DNA复制控制后，甚至是“大三阳”转为“小三阳”后，再加入免疫治疗，这样可进一步提高疗效并长期控制HBV，同时减少停药后复发等问题。

　　3、您曾将乙肝治疗形象地比喻为“要经过三座大山”，即抗病毒治疗（有效抑制HBV）、保肝治疗（阻断肝脏炎症反应和纤维化进程）、免疫治疗（提高机体抗病毒的免疫功能，实现HBeAg、HBsAg血清学转化）。在临床实践中，这三者治疗的关系如何平衡，应如何优化治疗方案？

　　王福生：“经过三座大山”的实际意思是：第一，要跨越病毒学方面的问题，主要是抑制HBV DNA复制，即病毒载量转阴的问题；第二，要克服肝脏病理损伤的问题；第三，要克服机体免疫功能低下的问题。

　　目前包括核苷类似物及长效干扰素在内的一线抗病毒药物可较好地抑制病毒复制，同时使肝脏病理损伤问题得到解决。但由于HBsAg和HBeAg的存在，患者机体免疫功能仍紊乱。所以目前“三座大山”中最难跨越的就是第3个，即怎样使患者的免疫紊乱恢复正常、HBsAg转阴。今后的免疫治疗就是希望能够增强患者的特异性免疫功能，从而增强机体抗病毒能力，使患者体内的免疫功能恢复平衡，既能抑制病毒复制，又能促进HBeAg和HBsAg血清学转换，真正达到康复状态。

　　4、您认为在基础科研向临床研究进行转化时，应该分几步走？指导思想是什么？您又是怎样做到这一点的？

　　王福生：科研成果转化实际上就是从基础研究到临床研究的转化。第一步是在基础研究到临床研究之前进行临床前研究，包括找到一些临床证据。我们目前所做的转化主要是针对临床上一些发病机制、治疗难题进行研究，这个阶段对于临床抗病毒治疗及合理的免疫治疗方案的制定有很大帮助。

　　临床在制定抗病毒治疗方案时，要针对目前HBsAg转阴率很低、患者停药后复发的原因进行病毒学等方面的基础研究。在这个基础上，发现某些相关指标，并观察改善这些指标能否使临床疗效、患者生活质量及治疗时间等得到改善。所以第二步即是结合临床过程中的具体问题进行研究，改善临床治疗方案及提高疗效。而第三步则是，当发现某些病毒学或免疫学指标后，在此基础上研制药物以达到治疗效果。

　　5、您在科研和临床工作期间遇到的最大困难是什么？是如何应对挑战的？

　　王福生：我感觉最大的困难是，到目前为止，慢性乙肝抗病毒治疗疗程太长，不能达到长期治愈，主要表现为体内HBsAg不能很好地降低、转阴。而对于如何解决这个问题，目前我们的研究已有了一些重要进展。

　　我认为在应对挑战方面，首先要在理论上有所创新，即对于慢性乙肝患者整个治疗过程中的病毒学和免疫学指标及肝脏损伤如何变化，要有理论上的总结或假说，并以此进行创新，例如我们提出的优化抗病毒治疗的“爬坡假说”就是如此。

　　其次是技术上的集成和创新。现已有能够很好抑制HBV DNA复制的抗病毒药物，可使病毒载量转阴，但HBsAg未能很好地降低。因此未来有必要建立新的、可行的免疫学治疗技术，例如尽量用抗HBV的多克隆免疫活性细胞来治疗慢性乙肝。再者，概念上还应突破，即对于曾认为是“禁区”的某些治疗方法在概念上进行突破。例如我们近期开展的慢性乙肝临床多克隆免疫活性细胞治疗就属于此范畴。

　　就我自己的团队来说，最近也进行了很有效的工作。我们希望在近几年中将以上所提到的3个“创新”更好地组织起来，有可能在慢性乙肝免疫细胞治疗方面做出开创性工作。此外我希望疑难肝病的临床平台能更大一些，引进和利用在此领域有聪明才智或造诣的杰出人才，同时采取创新的管理和组织机制。所有这些都有助于面对挑战、获得突破。

　　我们很有信心在慢性乙肝治愈方面有所突破，我个人预测约5～10年之后，慢性乙肝可能达到完全治愈，且疗效好、疗程短（例如1年就可治好）。我希望这一天早日到来。

　　6、面对多项荣誉和奖项，如国内首个奥田（Okuda）学者获奖者，您是如何保持内心平衡并继续脚踏实地一路向前？

　　王福生：所有已获得的荣誉都是过去的，摆在我们面前还有最大的困难和问题，就是如何治愈慢性乙肝。与此相比，曾获得的荣誉都算不了什么。对我来说，每一次进步都意味着一次新的、零的开始。未来有一天，若真能将慢性乙肝治愈，那将是一个很大的跨越，就可以停下来好好总结一下了。但就目前情况来看，还不能停下来，也不值得为过去取得的一些荣誉而骄傲自满。前面还有很多临床困难要克服，还有很长的路要走。我相信通过我们中国人自己的努力，一定会为我国庞大的乙肝患者恢复健康做出应有的贡献。