抗肝纤维化治疗的机遇和挑战

作者 复旦大学附属中山医院消化科 郭津生

　　肝纤维化特点及其潜在治疗靶点

　　肝纤维化是可逆的，这一点已在多种慢性肝病患者和动物模型中获得证实。其逆转机制包括基质降解与肌成纤维细胞（MFC）/肝星状细胞（HSC)凋亡。影响肝纤维化的可逆性因素包括：①肝损伤和纤维化的时间；②瘢痕中细胞成分的含量和类型；③瘢痕交联程度；④纤维化间隔的厚度；⑤基质金属蛋白酶（MMp）及其组织抑制剂（TIMP)间的平衡；⑥其他，如遗传决定因素等。

　　肝纤维化的进展受到遗传因素的影响，一些单核苷酸多态性（SNP）与其进展风险相关。对SNP的研究可帮助识别新的疾病发生机制，也有助于对患者的管理和临床试验的设计。

　　潜在的抗肝纤维化药物的治疗机制及靶点包括：①治疗原发病；②减少组织损伤和促进上皮修复；③阻断MFC增生和血管新生；④阻断MFC收缩；⑤拮抗促纤维化的细胞因子及信号；⑥促进MFC凋亡；⑦刺激MMP活性（如应用TIMP拮抗剂等）。

　　抗肝纤维化治疗的独特机遇和挑战

　　全世界约有3亿以上慢性肝病患者，尚无法满足其大量的治疗需求 。随着对肝脏生理和病理机制的深入了解，研究者已发现大量值得进行临床试验的潜在治疗靶点及药物。创新试验设计可加速治疗药物的研发，已有大型医药企业致力于此。但相关临床研究中尚存在以下几个方面的挑战。

　　首先，慢性肝病有着长期天然史，非肝硬化患者的临床试验不能依赖于临床终点；其次，研发新的药物需要较为漫长的时间（8.5~14年）和充足的资金；再次，在现有的抗肝纤维化药物试验中，仍须进行肝活检以判断药物疗效，亟须有理想的生物标志物及图像检测方法替代，以缩短试验周期。

　　抗肝纤维化治疗研究的发展方向

　　理想的抗肝纤维化药物试验应具有以下特征：①纳入合适的治疗人群；②选择在疾病发病机制中起关键作用的分子靶点；③采用可复制人类疾病特征的动物模型；④在人类肝脏中对试验结果进行广泛验证；⑤应用经验证过的生物标志物对药物治疗效果进行早期、可信地解读。

　　加速抗肝纤维化药物的临床转化还须在以下几个方面努力。第一，通过组织和体液分析，识别关键的病因相关决定因子及表现因子；第二，建立可复制人类疾病特征的动物模型；第三，揭示反映早期疾病活动性改变的生物标志物；第四，开发无创和可常用的生物标志物检测技术和图像技术；第五，在治疗试验中引入理想的生物标志物，从而在目前可能的时间间期内获得药物治疗有效或无意义的结论。

　　（作者根据复旦大学附属中山医院消化科主办的“肝纤维化发生机制、诊断与治疗研讨会”整理而来）