2012年乙肝研究领域国内外重要进展

2012年是乙肝研究领域不平凡的一年 消化肝病周刊五问中华医学会感染病学分会候任主任委员侯金林教授

　　在中国，乙型肝炎（简称乙肝）研究的进展始终是年终盘点关注的热点。2012年是乙肝研究领域不平凡的一年。在过去一年中，乙肝科技重大专项的顺利结题和滚动、乙肝病毒（HBV）受体的发现、全国乙肝临床和科研数据平台（CRHepB）的启动、替诺福韦酯中国注册临床研究一年数据的锁定、亚太肝脏研究学会（APASL）和欧洲肝脏研究学会（EASL）乙肝治疗指南的更新，以及替诺福韦酯青少年临床研究数据的公布，所有这些重大事件都对乙肝研究领域具有深远的影响，同时在2012年为该领域画上了浓重的一笔。

　　2012年乙肝研究领域国内外有哪些重要进展？

　　我国乙肝研究进展

　　“十一五”课题结题

　　2012年，我国乙肝研究领域最重要的进展是国家科技重大专项“十一五”课题的成功、顺利结题。在“十一五”期间，慢性乙肝临床治疗领域课题的主要目标、任务是提出适合我国国情的个体化、标准化和规范化治疗策略，通过长期抗病毒治疗延缓肝病进展，降低肝硬化和肝癌的发生率和病死率。

　　为此，我国学者设计了一组原创、大型、多中心、随机、对照、前瞻性临床研究。课题组首次通过前瞻性临床研究证实，根据24周病毒学应答情况调整核苷（酸）类药物的治疗策略，可显著提高病毒学应答率，并降低耐药的发生率。

　　EFFORT研究显示，采用替比夫定优化治疗方案，2年的病毒学答率从61%升至77%，耐药率从25.8%降至2.7%，整体疗效提高16%，耐药率降至标准治疗的1/10。

　　EXPLORE研究显示，拉米夫定优化治疗可使72周时的病毒学应答率从28%升至45%，耐药率从36.7%降至1.1%，疗效提高17%。

　　在长效聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）优化治疗方案中，取得快速病毒学应答患者的72周乙肝表面抗原（HBsAg）转阴率可达4.5%，血清学转换率达48.5%。

　　我国学者在美国肝病研究学会（AASLD）年会上公布了REALM中国研究3年结果，进一步肯定了恩替卡韦的疗效和安全性。这也是我国目前开展的历时时间最长、规模最大的乙肝抗病毒药物上市后临床研究，纳入处于疾病不同阶段、不同治疗经历、来自16个省（市）的5333例患者；50家医院参与了此次全球性的Ⅳ期临床研究。

　　这一系列临床研究结果将为制定我国、乃至亚太地区的乙肝防治指南提供了高等级的循证医学证据。

　　“十二五”课题启动

　　在“十二五”期间，乙肝课题的主要目标任务是，通过乙肝治疗新方案，进一步提高乙肝治疗疗效及HBsAg转阴率，降低肝硬化和肝癌发生率。课题组将继续集中全国的优势力量，发挥“大兵团作战”、“集团作战”的优势，提升我国在这一研究领域的国际地位。

　　发现HBV新受体

　　在基础研究方面，北京生命科学研究所李文辉研究员领导的科研团队，通过不懈努力，发现了乙肝感染过程中的受体分子，并揭秘了乙肝感染的关键过程，这将为乙肝及其相关疾病提供有效的治疗新靶点，为肝病治疗带来新希望。相关研究发表于2012年11月13日的《生活杂志》电子版（eLife）。该研究的题目为“钠离子牛磺胆酸共转运多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒功能性受体”。

　　李文辉团队的研究发现，在国际同行中引发了轰动。HBV病毒侵入研究领域的顶尖专家、德国海德堡大学教授史迪丰·吾本博士认为，这一突出成果对HBV研究领域的影响不可低估，或将改变HBV领域内现行的研究模式，并可能有助于发现乙肝治疗新药。

　　启动CRHepB

　　2012年，我国肝病领域启动了具有划时代意义的CRHepB计划，旨在帮助和提升医务工作者对临床工作的总结能力，分享经验，提高我国肝病防治水平和医疗质量，加强对乙肝患者的科学化随访、管理。

　　2012年底，在全国18个临床研究中心开展的替诺福韦酯Ⅲ期注册研究已完成1年的数据分析。替诺福韦酯若在中国上市，将增加慢性乙肝治疗适应证，为中国乙肝患者带来新的治疗选择，将使更多患者受益。

　　国际乙肝研究进展

　　亚太乙肝指南更新

　　2012年2月18日在中国台湾召开的第22届APASL年会上，发布了备受关注的2012年更新版《亚太地区慢性乙型肝炎管理共识》，这是自2000年发布第一版共识以来，历经2003、2005和2008年3次更新和修订，事隔4年第5次发布的新版共识意见。

　　新版指南紧密结合亚太地区慢性乙肝的流行病学特点及医疗现状，总结了4年来国际乙肝治疗的最新循证医学证据，参考其他指南和规范，结合亚太地区抗病毒药物的发展现状，对慢性乙肝管理的热点和难点问题进行了系统阐述。

　　新版指南在抗病毒治疗前的患者评估中，增加了对病毒基因型和HBsAg定量的评估；并指出对于出现进展性肝纤维化或肝硬化的患者，无论丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平高低，参照HBV DNA水平即可考虑开始抗病毒治疗。对于不适合接受肝穿刺评估肝脏病理状况的患者，新版指南首次提出可将肝脏弹性扫描测定（Fibroscan）等无创肝脏纤维化检测作为肝穿替代方法。

　　新版指南增加了2008年以后在亚太地区部分国家上市的替诺福韦酯相关临床数据，并明确指出将恩替卡韦和替诺福韦酯作为一线或优先选择的核苷（酸）类药物，与AASLD和EASL指南基本一致。

　　欧洲乙肝指南更新

　　2012年4月，EASL推出新版慢性乙肝诊疗指南。相比2009版指南，新版指南对抑制病毒可改善肝脏组织学的观点给予了更多肯定，并指出理想的治疗终点是HBsAg消失，但目前还不易实现，更实际的治疗终点是获得持续病毒学应答或维持病毒学缓解。在核苷（酸）类药物停药方面，新版指南指出，停药后的持续病毒学应答率为40%~80%，提示停药后复发率高，须长期治疗；同时明确指出，获得乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清学转换后须巩固治疗12个月。

　　替诺福韦酯新数据

　　有证据表明，约九成慢性乙肝患者在婴儿期受到感染，在1~4岁受感染的患者中，半数以上将发展为慢性乙肝；在幼年期感染的成人中，25%将发展为肝硬化或肝癌。

　　近期公布的一项随机、双盲、对照研究表明，替诺福韦酯可安全、有效治疗青少年HBV感染。该研究纳入101例12~17岁青少年患者，结果发现，替诺福韦酯治疗组中的89%受试者出现病毒学应答，安慰剂组中的所有患者均未出现HBV抑制。研究期间未出现安全性问题，也未出现耐药现象。

　　治疗HBV的药物目前还很有限，但如今我们欣喜地发现，被批准用于儿童和青少年的治疗药物已有所增加。有关替诺福韦酯用于小龄患儿的研究还在进行中。

　　您认为我们离治愈乙肝的目标还有多远？

　　近十年来，乙肝治疗领域已经取得了令人瞩目的重要进展和突破，目前通过抗病毒药物治疗能够持久抑制病毒复制，并延缓肝病进展，减少肝硬化和肝癌的发生，从而提高患者生活质量，降低病死率。从乙肝整体疗效看，与丙肝抗病毒治疗相比，想要实现大多数患者治愈的目标，还有很长的路要走；但通过持续抗病毒治疗，实现大多数患者乙肝长期控制的目标已为时不远。

　　我们可以通过何种手段来促进乙肝研究事业的大发展？

　　继续加大对乙肝临床研究的投入力度。在“ 十一五”期间，国家启动了“艾滋病和病毒性肝炎”重大专项，其中慢性乙肝个体化治疗是专项的重要课题之一。

　　在我国，寻找抗病毒疗效的预测指标（包括病毒学、免疫学及基因组学指标），以及通过个体化治疗策略提高现有抗病毒药物的疗效、降低耐药发生率非常重要。探索并验证各种预测指标和个体化治疗策略，都必须以设计严格、管理规范的长期临床队列研究为基础。

　　鉴于此，我国应积极鼓励、支持将研究经费重点投入到建立、管理中国慢性乙肝研究队列和相关临床标本库中。研究工作应循序渐进，持之以恒；既不一味追求发表所谓的科学引文索引（SCI）论文，也不刻意要求提高HBsAg转阴率，而应通过扎实的工作来逐步提高乙肝的治疗效果，落实乙肝个体化治疗策略，借以延缓肝病进展，从而达到重大专项要求——实现降低肝病相关死亡率的目标。

　　未来将会产生更多来自中国慢性乙肝患者的高质量临床研究数据，帮助我们进一步提升我国的慢性乙肝防治水平。在此，强烈呼吁国家相关部门应尽快批准国际上已广泛应用的一线抗病毒药——替诺福韦酯，用于慢性乙肝治疗，造福我国乙肝患者。

　　转化医学在乙肝研究领域中有哪些作用？

　　转化医学的基本定义是，将基础研究的成果转化为临床治疗手段，或根据临床观察指导试验研究，通过双相互补促进基础医学与临床医学的发展，并建立更直接的联系，最终实现更好促进人类健康的目标。

　　在转化医学基础上建立的新医学模式，是将预测、预防、早期干预和个体化治疗作为未来临床医学的发展方向。

　　简单说，转化医学的三层含义是，问题从临床中来，再到临床中去，最终能为患者服务。

　　当前，HBV感染仍是全球性的公共卫生问题。在HBV感染慢性化后，常因存在炎症而导致疾病进展为肝硬化和肝癌，这也正是目前的临床难题。要解决这些问题，我们就要将转化医学用于乙肝研究领域 。

　　在过去的几十年中，像HBsAg和HBV载量等指标都是转化医学应用于乙肝研究领域的成果。

　　特别是2002年，通过将预防性乙肝疫苗列入计划免疫项目，我国的HBsAg携带率已经由9.65%降至7.17%，使携带者减少了约3000万。

　　近几年来，乙肝病毒学和免疫学研究也取得了突破性进展。在此基础上，研发靶向HBV受体和cccDNA的新药、设计治疗性疫苗、制定抗病毒与免疫刺激联合方案，以及开拓可评估疾病预后、临床疗效的免疫学和遗传学新指标等工作，目前已完成了临床前研究，或完成了部分临床研究。所有这些工作都可归为转化医学的应用。

　　我相信在不久的将来，就会涌现出不少可直接用于临床的新药或诊断指标，为医生提供更多的治疗手段，并有助于医生更好地判断病情，包括制定合理的治疗方案、预测临床转归等。

　　总之，转化医学在乙肝研究领域有良好的应用前景，并且在“以人为本”的现代医学理念下，转化医学也将变得越来越重要。

　　目前在乙肝研究领域还存在哪些有待解决的问题？

　　乙肝研究领域还存在诸多亟待解决的问题。由于西方国家乙肝流行率低，而亚太地区、尤其是我国的乙肝流行率仍维持在较高的水平。因此，只能依靠亚太地区的科研工作者来解决这些问题，具体说来包括以下7大问题。

　　1 儿童慢性乙肝的治疗策略是什么？治疗的应答情况如何？

　　由于药品注册的原因，现有已上市治疗慢性乙肝的抗病毒药物，多数未被批准用于治疗儿童乙肝患者。因此，针对儿童慢性乙肝的治疗药物较为欠缺，特别是在我国。原因在于，目前批准治疗慢性乙肝的药物大多尚未完成在儿童受试者中的临床研究，因此无法提供可靠的循证医学证据。

　　2 如何利用无创肝纤维化评估手段（血清或生物物理手段）评估肝病的严重程度？以及如何用其对经治患者或未经治疗的人群进行长期的跟踪随访？

　　评估肝纤维化程度对选择抗病毒治疗的人群以及评估抗病毒疗效都非常关键。

　　肝活检因其有创性而限制了临床应用。无创肝纤维化评估手段，特别是Fibroscan对严重肝纤维化的判断有很好的评估效能，但目前还没有无创肝纤维化评估手段在抗病毒治疗过程中的动态变化研究。

　　我们在国家科技重大专项的支持下，开展了抗病毒治疗过程中肝活检与无创肝纤维化（包括血清学指标和Fibroscan）的动态变化临床研究，相信该研究将促进这一领域的发展并提供重要的数据支持。

　　3 HBsAg定量在疾病自然史、疗效预测和个体化治疗方面有何价值？

　　近年来，HBsAg定量检测受到广泛关注，并已有一些关于其在疾病自然史、干扰素治疗疗效预测方面的研究报告，也开始了HBsAg定量检测在个体化治疗方面的探索，但仍需要更多的临床研究，尤其是更高等级的循证医学证据来验证其临床应用价值。

　　中国台湾研究显示，对于HBV载量较低（<2000 IU/ml）的患者，HBsAg水平有助于预测疾病进展风险。

　　长期随访研究发现，HBsAg<100 IU/ml患者发生HBsAg清除的机会将大幅增加，但这些研究结果还有待进一步证实。

　　长效干扰素治疗乙肝的队列回顾性分析显示，在干扰素治疗12周或24周时，HBsAg水平能够预测患者停药后的持久应答情况。

　　2009年我们启动的一项随机、对照临床研究，通过监测Peg-IFN α-2a治疗24周时的HBsAg水平来调整治疗方案，以便探索个体化治疗策略。该研究的治疗和随访仍在进行中，预计2013年下半年报告最终研究结果。

　　4 如何通过联合治疗提高治疗应答率？何为最佳的联合治疗方案？

　　近年来，学术界对干扰素联合核苷（酸）类药物的讨论一直没有停止过。2005年，Peg-IFN α-2a联合拉米夫定的随机、对照研究证实，联合治疗可以增加治疗过程中的病毒抑制，但不能提高持久应答率。后续有关干扰素联合其他核苷（酸）类药物的临床研究，都未能提供足够的证据证明联合治疗可以带来更多获益。尽管如此，联合治疗问题仍是被热议的话题。

　　有关两种核苷（酸）类药物联合治疗慢性乙肝的问题，已有足够的证据表明，不具备交叉耐药的两种药物联用，可增强抗病毒效果，并降低耐药发生率。

　　我们近期组织完成的EFFORT研究，为此提供了很好的循证医学证据。这项随机对照研究证实，对于经24周替比夫定治疗未获早期病毒学应答的患者，联用阿德福韦酯可显著增强病毒抑制，并可显著降低耐药发生率。

　　5 何为核苷（酸）类药物的停药标准？如何优化指标以降低停药后复发率？

　　目前乙肝治疗指南已对核苷（酸）类药物的停药标准给予了推荐意见，但还相对缺乏有关停药后复发的资料。

　　初步研究数据显示，按照现有标准实现停药的患者，在停药后1年内出现病毒学反弹的患者比例将近80%，出现生化学反弹的患者比例约为30%。

　　如何实现更为安全的停药以及如何降低停药后复发率，还需要通过更多的探索来优化现有的停药标准。

　　6 将来是否会出现新的针对其他靶点的抗乙肝病毒药物？

　　近十年来，乙肝抗病毒治疗领域已取得重要进展。

　　目前市场上已有抗病毒药物包括普通干扰素、Peg-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦。欧洲和美国乙肝治疗指南推荐替诺福韦酯作为治疗慢性乙肝的一线用药，目前已广泛用于临床。

　　我国已完成替诺福韦酯Ⅲ期注册临床研究结果分析，希望药审部门尽快批准这一强效、低耐药的抗病毒药物用于慢性乙肝治疗！特别是在我国，存在大量对核苷（酸）类药物耐药和应答不佳的患者，因而亟需替诺福韦酯的尽早上市。

　　除了干扰素属于免疫调节剂外，其他药物所针对的靶点都是HBV聚合酶。未来5~10年，治疗慢性乙肝的新药研发工作仍有可能进展缓慢，这一点与丙肝治疗领域形成了鲜明对比——目前，用于治疗丙肝的小分子药物，已在国外上市的有2种，处于研发阶段的药物种类达几十种之多。

　　从未来发展趋势看，近期刚刚发现的HBV肝细胞受体，将对未来药物研发产生重要影响。国内已经准备启动针对HBV核心蛋白合成抑制剂的临床研究。

　　7 宿主基因组学与乙肝有何关系？如何利用这种相关性来更好地治疗乙肝？

　　宿主基因组学研究与丙肝治疗及疾病预后的关系已得到众多研究的证实；而有关宿主基因组学与乙肝的相关性问题，还尚未得以阐明。

　　目前已有大量正在进行的相关研究，例如香港和荷兰进行的合作研究，发现了与长效干扰素治疗应答相关的单核苷酸多态性（SNP）位点；意大利研究者发现了与HBsAg消失相关的SNP位点。这些研究结果还需要更多、更大样本量的研究加以证实。

　　相信未来可以实现基于宿主基因组学的个体化治疗目标。2013-01-07