乙肝领域哪些问题待解决？

作者：中华医学会感染病学分会候任主任委员候金林教授

目前在乙肝研究领域还存在哪些有待解决的问题？

　　乙肝研究领域还存在诸多亟待解决的问题。由于西方国家乙肝流行率低，而亚太地区、尤其是我国的乙肝流行率仍维持在较高的水平。因此，只能依靠亚太地区的科研工作者来解决这些问题，具体说来包括以下7大问题。

　　1 儿童慢性乙肝的治疗策略是什么？治疗的应答情况如何？

　　由于药品注册的原因，现有已上市治疗慢性乙肝的抗病毒药物，多数未被批准用于治疗儿童乙肝患者。因此，针对儿童慢性乙肝的治疗药物较为欠缺，特别是在我国。原因在于，目前批准治疗慢性乙肝的药物大多尚未完成在儿童受试者中的临床研究，因此无法提供可靠的循证医学证据。

　　2 如何利用无创肝纤维化评估手段（血清或生物物理手段）评估肝病的严重程度？以及如何用其对经治患者或未经治疗的人群进行长期的跟踪随访？

　　评估肝纤维化程度对选择抗病毒治疗的人群以及评估抗病毒疗效都非常关键。

　　肝活检因其有创性而限制了临床应用。无创肝纤维化评估手段，特别是Fibroscan对严重肝纤维化的判断有很好的评估效能，但目前还没有无创肝纤维化评估手段在抗病毒治疗过程中的动态变化研究。

　　我们在国家科技重大专项的支持下，开展了抗病毒治疗过程中肝活检与无创肝纤维化（包括血清学指标和Fibroscan）的动态变化临床研究，相信该研究将促进这一领域的发展并提供重要的数据支持。

　　3 HBsAg定量在疾病自然史、疗效预测和个体化治疗方面有何价值？

　　近年来，HBsAg定量检测受到广泛关注，并已有一些关于其在疾病自然史、干扰素治疗疗效预测方面的研究报告，也开始了HBsAg定量检测在个体化治疗方面的探索，但仍需要更多的临床研究，尤其是更高等级的循证医学证据来验证其临床应用价值。

　　中国台湾研究显示，对于HBV载量较低（<2000 IU/ml）的患者，HBsAg水平有助于预测疾病进展风险。

　　长期随访研究发现，HBsAg<100 IU/ml患者发生HBsAg清除的机会将大幅增加，但这些研究结果还有待进一步证实。

　　长效干扰素治疗乙肝的队列回顾性分析显示，在干扰素治疗12周或24周时，HBsAg水平能够预测患者停药后的持久应答情况。

　　2009年我们启动的一项随机、对照临床研究，通过监测Peg-IFN α-2a治疗24周时的HBsAg水平来调整治疗方案，以便探索个体化治疗策略。该研究的治疗和随访仍在进行中，预计2013年下半年报告最终研究结果。

　　4 如何通过联合治疗提高治疗应答率？何为最佳的联合治疗方案？

　　近年来，学术界对干扰素联合核苷（酸）类药物的讨论一直没有停止过。2005年，Peg-IFN α-2a联合拉米夫定的随机、对照研究证实，联合治疗可以增加治疗过程中的病毒抑制，但不能提高持久应答率。后续有关干扰素联合其他核苷（酸）类药物的临床研究，都未能提供足够的证据证明联合治疗可以带来更多获益。尽管如此，联合治疗问题仍是被热议的话题。

　　有关两种核苷（酸）类药物联合治疗慢性乙肝的问题，已有足够的证据表明，不具备交叉耐药的两种药物联用，可增强抗病毒效果，并降低耐药发生率。

　　我们近期组织完成的EFFORT研究，为此提供了很好的循证医学证据。这项随机对照研究证实，对于经24周替比夫定治疗未获早期病毒学应答的患者，联用阿德福韦酯可显著增强病毒抑制，并可显著降低耐药发生率。

　　5 何为核苷（酸）类药物的停药标准？如何优化指标以降低停药后复发率？

　　目前乙肝治疗指南已对核苷（酸）类药物的停药标准给予了推荐意见，但还相对缺乏有关停药后复发的资料。

　　初步研究数据显示，按照现有标准实现停药的患者，在停药后1年内出现病毒学反弹的患者比例将近80%，出现生化学反弹的患者比例约为30%。

　　如何实现更为安全的停药以及如何降低停药后复发率，还需要通过更多的探索来优化现有的停药标准。

　　6 将来是否会出现新的针对其他靶点的抗乙肝病毒药物？

　　近十年来，乙肝抗病毒治疗领域已取得重要进展。

　　目前市场上已有抗病毒药物包括普通干扰素、Peg-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦。欧洲和美国乙肝治疗指南推荐替诺福韦酯作为治疗慢性乙肝的一线用药，目前已广泛用于临床。

　　我国已完成替诺福韦酯Ⅲ期注册临床研究结果分析，希望药审部门尽快批准这一强效、低耐药的抗病毒药物用于慢性乙肝治疗！特别是在我国，存在大量对核苷（酸）类药物耐药和应答不佳的患者，因而亟需替诺福韦酯的尽早上市。

　　除了干扰素属于免疫调节剂外，其他药物所针对的靶点都是HBV聚合酶。未来5~10年，治疗慢性乙肝的新药研发工作仍有可能进展缓慢，这一点与丙肝治疗领域形成了鲜明对比——目前，用于治疗丙肝的小分子药物，已在国外上市的有2种，处于研发阶段的药物种类达几十种之多。

　　从未来发展趋势看，近期刚刚发现的HBV肝细胞受体，将对未来药物研发产生重要影响。国内已经准备启动针对HBV核心蛋白合成抑制剂的临床研究。

　　7 宿主基因组学与乙肝有何关系？如何利用这种相关性来更好地治疗乙肝？

　　宿主基因组学研究与丙肝治疗及疾病预后的关系已得到众多研究的证实；而有关宿主基因组学与乙肝的相关性问题，还尚未得以阐明。

　　目前已有大量正在进行的相关研究，例如香港和荷兰进行的合作研究，发现了与长效干扰素治疗应答相关的单核苷酸多态性（SNP）位点；意大利研究者发现了与HBsAg消失相关的SNP位点。这些研究结果还需要更多、更大样本量的研究加以证实。

　　相信未来可以实现基于宿主基因组学的个体化治疗目标。