慢性乙肝免疫治疗与细胞治疗研究状况

　　
肝病在我国是常见病和多发病。据统计全球携带乙肝表面抗原的人数超过2.8亿，中国是乙肝的高发区，目前有症状的慢性乙型肝炎约3000万人。每年国内死于乙肝后肝硬化者有40万人。肝病的进展主要由两个因素决定：病毒学和免疫学因素，特别是免疫学因素很大程度上决定了疾病进展与否，近年来，随着免疫学、病毒学等研究的深入，特别是临床免疫学的进展，对肝脏疾病的研究及治疗起到了巨大的推动，但同时仍面临许多挑战和悬而未决的难题。针对严重的肝脏疾病，目前已有的常规治疗方法存在一定的局限性，我们希望从免疫治疗和细胞治疗的角度来寻找突破口。

　　2012年4月13日，在北京举行的第五届全国肝病免疫和生物治疗研讨会上，本次研讨会大会主席、解放军302医院肝病生物治疗研究中心主任王福生教授主持了会议并首先做了有关"慢性乙型肝炎的免疫治疗与细胞治疗"的报告。报告综述了当前乙肝治疗的发展状况，免疫疗法和细胞疗法治疗肝脏疾病的研究进展，所存在的问题以及研究前景。

　　王福生教授主持了会议并致欢迎辞，在欢迎辞中概括了本次会议的3大特点：基础研究与临床治疗密切结合，；与会者都是在临床和基础研究上有很深造诣的专家；本次会议不仅是研究新技术新进展的介绍，还包括对管理体系，新技术、新方法的评价、现存问题及解决方法等诸多方面的讨论。

　　在接下来的报告中，王福生教授就慢性乙型肝炎的特点，当前治疗过程中存在的问题，慢性乙肝的免疫治疗机理和现状以及细胞治疗的研究状况等几个方面做了精彩的报告。

　　慢性乙型肝炎的免疫学特性

　　肝病的种类包括：药物毒性肝病、病毒性肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病。我国是肝病大国，以病毒性肝病为主，病毒性肝炎又以乙型肝炎为主。乙型肝炎的三驾马车：病毒感染肝脏细胞；激活机体的免疫应答；免疫应答清除肝脏中和游离的病毒。如果免疫应答清除不了病毒，肝炎就会发展成为肝硬化、肝衰竭，甚至终末期肝病。

　　王福生教授从病毒学、病理学和免疫系统等3各方面概述了慢性乙型肝炎的特点：

　　病毒学：病毒感染后的持续复制；病毒库的存在，导致病毒难以清除），停药后继续存在；外周血中存在大量的表面抗原和异抗原，难以清除。

　　病理学：由炎症引起肝细胞变性、坏死到肿瘤发生，这一系列的病理变化都和免疫有关系。慢性乙肝病人体内的NK细胞异常等情况会导致肝脏的损伤而并不能清除体内的病毒。

　　免疫系统的变化：特异性免疫功能低下，即细胞免疫和体液免疫功能低下；非特异性免疫功能增强，可以清除一部分病毒，但会导致一部分的肝脏损伤。我们将其定义为机体免疫功能的紊乱。

　　慢性乙型肝炎的免疫治疗

　　从慢性乙肝的免疫学特性可以得知病人的免疫功能是紊乱的，所以免疫治疗（或免疫细胞治疗、免疫调节治疗）是重要的。近十年的临床研究结果表明：免疫清除期的病人，对其进行免疫治疗可以抑制病毒的复制，一部分病人可以发生低毒性的抗原血清转化；但是，对于免疫耐受系的病人几乎是无效的。目前的免疫治疗还有很多的工作要做：疗效的评价工作，治疗的规范化，标准化。目前，只能得到一些初步的提示，免疫治疗有一定的安全性，没有明显的毒副作用，，从部分病人的情况观察到的病毒的抑制与免疫功能的恢复的确存在着密切的关系。因此，慢性乙肝病人的免疫治疗需要很长的路来走。

　　慢性乙肝的免疫治疗是抗病毒？保护肝脏？还是免疫调节？王教授认为，在一部分的病人中免疫治疗可以起到抗病毒的作用；对于免疫治疗减轻肝脏病理损害，部分病人有效，显示转氨酶水平升高，之后又恢复正常，但还有一部分病人转氨酶水平则没有明显效果；对细胞治疗达到免疫平衡则很难，其中一点就是因为病人体内大量乙肝表面抗原的存在，导致了体内的一些免疫作用缺失，从而使免疫机制平衡很难实现。对于免疫治疗的抗肿瘤作用，部分病人治疗后有明显改善，但是肿瘤疗效的评价很难做到，可作为肿瘤治疗的一种重要的辅助治疗手段。

　　干细胞治疗重症肝病的研究进展和展望

　　根据最新检索结果，目前在国际上注册的干细胞治疗相关重症肝病的临床研究已经达到29项。重症肝病如重型肝炎、肝硬化、慢加急肝衰竭，明显表现为肝细胞的缺失、大量不足，肝脏微环境的病理改变。从理论上，利用干细胞治疗，如间充质干细胞（MSC）可以改变肝脏病理微环境达到治疗目的；另一方面，多能干细胞、成体干细胞等多种来源的干细胞可分化为肝脏细胞。

　　王教授主要介绍了间充质干细胞（MSC）的相关情况。MSC是来源于中胚层的一类多能成体干细胞，存在于骨髓、脐带等。MSC有来源广泛取材方便，适合于培养等优势。其作用机制主要是归巢的机制，通过迁移、粘附到达炎症部位。它可以分化为肝样细胞，还可以分泌一些重要的细胞因子，抑制炎症、减少肝纤维化的作用。关于这方面，也有一些争议，国际上不断有新的研究发现涌现。

　　302医院肝病生物治疗中心10年前已开始展开细胞治疗工作，3年前得到临床研究批准展开干细胞治疗工作。对一些慢加急肝衰竭患者的临床数据表明，细胞治疗组与对照组相比较，中早期的病人治疗结果有差别，晚期病人则无明显差别。数据也表明治疗组的病人肝脏功能的改善，显着减轻腹水。其机理和效果有待结合具体的动物实验来确定。从初步结论来看，MSC治疗肝衰竭安全性是良好的，对病人的生存率、肝功有改善。所以在肝病治疗方面,MSC有潜在的应用前景。但干细胞治疗所面临和亟待解决的问题也有很多，例如：管理和评价体系的规范，安全性、有效性，国家的管理规范、技术门槛等，应用于临床则还有很长的路要走。

　　王福生教授简介

　　解放军第三○二医院肝病生物治疗研究中心主任、解放军传染病研究所所长、全军病毒性肝炎和艾滋病防治重点实验室主任、技术三级。北京大学医学部教授、博士生导师、著名肝病和艾滋病专家，国家973项目肝病首席科学家、国家杰出青年基金获得者。解放军第三○二医院免疫细胞和干细胞治疗项目负责人，擅长慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝硬化、肝衰竭、肝癌以及艾滋病的诊治。

　　担任全军传染病专业委员会主任委员、中国免疫学会感染免疫分会主任委员、北京免疫学会副理事长、中华医学会医疗事故鉴定专家、国家科技部国家重点实验室以及973项目免疫学科评审专家、国家自然科学基金委生命科学部评审专家。担任《传染病信息》杂志副主编，《Hepatology》、《Clinic Immunology》、《PloS ONE》、《Hepatology Internatioal》、《Cel-lular and Molecular Immunology》、《中华医学杂志》等国内外20多家知名杂志的特邀编委或编委。发表科学论文200余篇，其中发表高水平英文论文70余篇，获得国家科技进步二等奖1项、军队医疗成果一等奖1项、中华医学科技奖一等奖1项、省部级成果二等奖4项。