肝纤维化/肝硬化研究进展

首都医科大学附属北京友谊医院 刘天会 尤红

本届年会发言中涉及肝纤维化/肝硬化的内容有肝星状细胞(HSC)、肝纤维化发生及无创性检查研究,壁报交流中有大量关于肝硬化门脉高压及其他并发症的研究。关于肝纤维化无创性检查的研究较往届明显增加。

发病机制

大量研究显示,发生肝纤维化的中心环节是HSC的增生和激活,活化HSC大量合成细胞外基质(ECM)蛋白,ECM大量堆积导致肝纤维化。各国学者致力于肝纤维化发生机制研究,以期发现更多、更有效的治疗靶点,使肝纤维化逆转成为可能。

Anna Rueland等研究发现丙型肝炎患者肝脏中趋化因子CC5配体RANTES表达与肝纤维化严重程度呈正相关。敲除了RANTES基因的小鼠collagen Ⅰ α1表达下降,基质金属蛋白酶(MMP)9表达增加,肝纤维化明显减轻,证明RANTES在肝纤维化发生中起重要作用,可作为治疗靶点。

本次会议对HSC中Toll样受体(TLR)在纤维化中的作用有了更深入研究。Jinsheng Guo等发现TLR4不同的单核苷酸多态性导致纤维化发生率不同,其中399位氨基酸突变为苏氨酸的变异体纤维化发生率更高,功能性单核苷酸多态性筛查可能有助于识别纤维化高危险基因。

肝细胞生长因子(HGF)可抑制TGF-β功能,延缓纤维化进程。日本的Yutaka Inagaki研究发现, HGF可增强转录调节因子galectin-7的功能,而后者过表达时明显抑制collagen 1A2表达,发挥抗纤维化作用。Anna Moles发现酸性神经鞘磷脂酶(ASMase)可抑制HSC活化,而组织蛋白酶cathepsin B在HSC活化时增加,这些因子都可能成为治疗肝纤维化的潜在靶点。

HCV-HIV合并感染者较单纯HCV感染者纤维化进程快。Raffaele Bruno等发现HIV编码的gp120蛋白可调节HSC功能,激发其趋化性,增加胶原表达。Elisabetta Ceni等发现载脂蛋白AI 调节蛋白1(APR-1)在HSC活化时表达增加,并可调节HSC侵入性和胶原合成。

肾素-血管紧张素系统(RAS)在肝纤维化中发挥重要作用,其中血管紧张素Ⅱ可活化HSC。Christoph H最近发现血管紧张素转换酶2(ACE2)在慢性肝损伤后期表达增加,ACE2可降解血管紧张素 Ⅱ,抑制肝纤维化发生。

Montserrat Moreno发现人生长激素释放多肽ghrelin可减轻肝纤维化及肝细胞损伤,也可作为纤维化治疗的潜在靶点。Eran Elinav将瘦素蛋白与受体结合位点Ⅲ的氨基酸定点突变后,突变的瘦素可与受体结合,但不能引发下游一系列细胞内信号转导,并可抑制HSC活性,明显减轻慢性炎症和肝纤维化。整合素αVβ6在正常肝脏中几乎不表达,在啮齿类及人类肝纤维化时明显高表达,可调节肝脏基因表达和酶的活性。Yury Popov用一种小分子αVβ6抑制剂治疗纤维化模型效果满意。

无创性检查

肝纤维化的无创性检查包括:① 血清学生化标志物检测,分为直接指标如基质分子、基质成分裂解物、MMP及其抑制剂、相关细胞因子和间接指标如丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血小板计数、凝血酶原时间、总胆红素等,近年常采用多种血清学生化标志物组合的数学诊断模式,如SHASTA index、FibroTest score、Forns’ score、APRI、FIBROSpecrLISM等;② 影像学诊断,主要手段有超声成像、计算机X线断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)纤维内镜等,最新的Fibroscan是一种一维的瞬时弹性成像系统。

本次大会报告了大量无创性检查的应用及诊断肝纤维化的比较结果。Damien Lucidarme等研究认为IQR/LSM(四位数间距/肝脏硬度检测值)比值对于Fibroscan诊断肝纤维化的准确率十分重要,若IQR/LSM>0.2,应考虑采用新方法再次测定肝脏硬度或进行肝活检。

Stella M.Martinez等发现多种无创性检查组合使用可准确诊断肝纤维化/肝硬化,其中最佳组合是Fibroscan合并其他间接纤维化标志物数学组合,如APRI或Forns’ score。日本的Masato Yoneda用Fibroscan检查发现NASH患者肝脏硬度增加,并经肝活检证实,证明Fibroscan可有效预测NASH患者肝纤维化程度。

Laurent Huwart等认为磁共振弹性成像法优于超声弹性成像法和间接纤维化标志物数学组合APRI。FT(FibroTest)在区分严重和轻微/无纤维化病例时准确度优于肝活检,但对纤维化程度介于其间者无明显优势。

并发症

门脉高压症 主要由肝内血管阻力与内脏动脉血流量增加所致。针对性治疗包括:① 改善肝内循环,目前主要针对HSC为基础的血管重建,如抑制HSC向肝窦聚集的伊马替尼和他汀类药物;② 改善体循环,常规治疗包括β受体阻滞剂、血管加压素和生长抑素等,另有一些针对内源性大麻酯、抗生素及TNF和内毒素抑制剂的治疗需进一步评估,针对门脉高压时血管结构变化的治疗是一个新方向,特别是eNOS和VEGF在血管结构改变和血管舒张中发挥重要作用,抑制这些信号转导途径可减轻血管扩张和结构重建;③ 改善侧支循环,最有效的方法和研究热点仍是针对VEGF和侧支循环血管处前体细胞的治疗,许多抗血管生成疗法目前已进入动物模型研究并取得良好效果,但对肝硬化及门脉高压的效果仍需进一步论证,随着抗血管生成药物如avastin的出现,这些方法将受到更多重视。

肝肾综合征 目前临床随机对照研究资料很少,本届大会上专家给出一些治疗建议。对于Ⅰ型患者,我们应评价其是否适合肝移植,并确定优先肝移植的适应证及必要的准备,如联合使用血管收缩药物和白蛋白,对于药物治疗无效的患者可考虑给予TIPS治疗。只有对血管收缩剂无反应者才考虑肾移植。对于Ⅱ型患者,同样首先考虑肝移植。肝移植前也可使用血管收缩药物和TIPS。只有在大量腹水导致严重高尿钠(>30 mEq/d)时才使用利尿剂。限制钠摄入(80~100 mEq/d)。存在低钠血症者还要限制液体入量(1~1.5 L/d)。对于反复发作/张力性腹水的患者可重复大量放腹水并输注白蛋白。

肝性脑病 对这一最严重和发病机理最不清楚的并发症的治疗仅限于早期识别并治疗诱因,目前有效的是乳果糖灌肠剂和静脉注射门冬氨酸-鸟氨酸。