优化慢性乙型肝炎治疗的新策略

日前,在印度尼西亚巴厘岛召开的第一届中国-印度尼西亚肝病会议上,诺华制药公司举办了关于优化慢性乙肝治疗新策略的专题研讨会,会议由北京医科大学庄辉院士和印度尼西亚大学肝病部Nurul Akbar教授担任主席,首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心贾继东教授、斯坦福大学医学中心亚洲肝病中心Emmet Keefe教授和印度尼西亚大学肝病部LA Lesmana教授分别作了报告,探讨了如何评价核苷(酸)类似物的疗效,以及根据早期应答指标预测远期疗效的优化治疗策略。

强效HBV DNA抑制和高HBeAg血清转换均是评价核苷(酸)类似物疗效的重要指标

随着抗乙肝病毒(HBV)药物的不断涌现,慢性乙型肝炎的治疗手段有了进一步提高,但对药物疗效尚无统一的标准,有的以高乙肝e抗原(HBeAg)血清转换为标准,而有的以强HBV DNA抑制为标准。但专家指出,一个理想的抗病毒药物应兼顾二者。

一项针对中国患者的非头对头研究分析显示,替比夫定不但可强效抑制HBV DNA的复制(图1),治疗1年时HBeAg阳性和阴性患者HBV DNA下降值分别达到6.3log10和5.5log10, 同时替比夫定具有高HBeAg血清转换率,1年的HBeAg血清转换率达25%(图2)。

同时,迄今为止全球最大规模的慢性乙型肝炎药物注册试验GLOBE研究也显示,基线ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者HBeAg血清转换率为36%,显著优于拉米夫定组的27%(P<0.05)。

24周HBV DNA水平可预测远期疗效,为优化治疗提供依据

来自美国的Emmet B. Keeffe教授指出,现有大多数指南对应用早期应答指标预测远期疗效的介绍十分有限,同时许多问题尚未解决,例如何时、如何监测患者;什么样的信息可以用来优化治疗等。

为何采用HBV DNA水平作为标志物

一项对26个前瞻性临床试验的回顾性分析显示,治疗时血清HBV DNA受抑制程度为预测长期疗效的最佳预测因子。超过3400例受试者纳入分析,结果表明,患者治疗过程中血清HBV DNA水平的改变与组织学、生化和血清应答在统计学上呈显著相关。这些资料提示,治疗引起的HBV抑制程度可用于评估治疗的有效性。

另一项大型试验(GLOBE研究)表明,24周时血清HBV DNA水平与远期疗效相关。替比夫定治疗24周时HBV DNA<300 copies/ml的HBeAg阳性患者2年HBV DNA PCR检测不到率和HBeAg血清转换率均显著高于24周时HBV DNA≥4 log10的患者,分别为83%和46%, 而耐药率则明显低于24周时HBV DNA≥4 log10的患者,HBeAg阳性和阴性患者分别为4%和2%。

根据24周HBV DNA水平优化治疗方案

慢性乙肝治疗的总体目标是减少肝硬化、肝功能衰竭及肝细胞肝癌(HCC)的发生,降低对肝移植的需求。然而,由于目前治疗方法的局限性及所有口服抗HBV药物治疗过程中均会出现的病毒耐药性等问题阻碍了这些治疗目标的实现。所以在治疗过程中应对患者进行长期监测,评价药物安全性、依从性及治疗应答,通过优化治疗方案以获得对病毒的持久抑制。

为此Emmet B. Keeffe在报告中提出了慢性乙型肝炎路线图的概念,即根据24周时HBV DNA水平预测远期的疗效,调整治疗方案。

Keeffe指出,开始治疗后,在第12周应对患者的病毒应答进行初次评估,如HBV DNA下降<1log10,则定义为原发治疗失败,对那些非依从性不佳导致的原发治疗失败患者,应改变治疗方案(图3)。而24周是另一个非常重要的时间点,根椐治疗24周时的应答,可将患者分为完全病毒学应答、部分病毒学应答或不充分的病毒学应答(图4)。

完全病毒学应答

即HBV DNA 水平低于60 IU/ml (300 copies/ml)(标准PCR检测方法的检测下限)。对产生完全应答的患者,应在医生的指导下继续服用同一种药物治疗,随访间隔可延长至6个月一次。

部分病毒学应答

即第24周时HBV DNA水平≥60且<2000 IU/ml(≥300且<10000 copies/ml)。应该考虑再加用一种无交叉耐药的药物,或每三个月密切随访一次,且服药时间持续到48周。假如在第48周仍是部分应答或转为不充分的应答,除非HBV DNA水平稳定下降或几乎检测不出,否则应更换治疗方案。假如在48周获得完全应答,则继续按原方案治疗。

不充分的病毒学应答

即第24周时HBV DNA水平≥2000 IU/ml(≥10000 copies/ml)。应答不充分的患者应改用一种作用更强的药物或再加用另一种无交叉耐药的药物。一旦换药,应每3个月复查一次。治疗48周以上应根据检测结果确定复查的间隔时间,如果HBV DNA降到检测不出的水平,则可将复查间隔时间从3个月延长至6个月, 但伴有重大疾病的患者,不管病毒学应答情况如何,都应每隔3个月复查一次。

慢性乙肝治疗路线图的临床应用

最后,来自印度尼西亚的LA Lesmana教授用一项替比夫定和阿德福韦酯的随机对照试验证明了慢性乙型肝炎治疗路线图对治疗的优化作用。对阿德福韦酯应答欠佳的HBeAg阳性患者,即24周时HBV DNA<10000 copies/ml,换用替比夫定后可获得2.29 log10的 HBV DNA下降,而持续使用阿德福韦酯仅下降0.82 log10(图5)。两组患者的耐受性良好。

总之,与会专家相信,通过对乙肝治疗中新概念的介绍,进一步加强对慢性乙肝患者的管理,会提高目前的乙肝治疗效果并降低耐药,从而有效改善乙肝患者的生存质量。

元芷 整理