慢性乙肝治疗的困境

　　慢性乙肝病变发展、发生的原因是乙肝病毒的持续存在与繁殖，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗之本，是公认的治疗原则。卫生部也组织了“六五”、“七五”、“八五”科技攻关，力求寻找出适合中国国情的、疗效确切的抗病毒药物，但抗病毒治疗到目前为止依然没有走出困境。

　　一、慢性乙肝治疗的困境

　　（一）缺乏适用范围较广的非限定类抗病毒药物。1.干扰素是国际上公认的抗病毒药物。在国外进行的基础与临床研究都具有较好的疗效。但我国引进这种药物后，由于适用范围被人为地扩大，造成总体疗效不佳。主要原因：A.外国人人种与中国人不同，病毒基因型不同，对干扰素的敏感程度也不同，因而，对外国人有效，对中国人不一定有效。B.干扰素对于大三阳转氨酶水平在正常值的2～5倍之间，HBV—DNA水平在106到108之间，肝组织有明显的炎症活动的慢性肝炎患者效果较好。骆抗先教授根据肝组织的情况进行选择性使用干扰素治疗，e抗原和DNA的转阴率12个月可以达到50％以上，但被扩大适用范围以后，疗效就会大打折扣，反而出现了前C区变异，病情反跳等副作用。

　　2.核苷类似物是一种快速病毒复制抑制剂，对于高复制状态的乙肝病毒疗效较好。如16岁以上的慢性肝炎患者，转氨酶在正常值的5～10倍之间，HBV—DNA水平在108到1012之间，有慢性肝炎重症化倾向者疗效不错。但引进后被广泛应用，盲目扩大适应症，影响了药物的疗效，并且造成了YMDD变异，撤停后肝炎等副作用，甚至引起了医疗纠纷。因而，应把干扰素和核苷类似物命名为限定使用的抗病毒药物。

　　3.复方中药毒副作用小，适用范围广，但未被证实具有抗病毒作用。加上成分复杂、疗效不稳定、质控不严格，而无法满足抗病毒的需要，只能作为辅助用药，保肝、降酶、退黄。但由于很多厂家利用患者急于转阴的心理预期，片面夸大疗效，以新包装、新理论、新用途误导患者，代替抗病毒治疗，扩大了使用范围，耽误了患者正确治疗的时机，延误了病情，造成了不必要的浪费。

　　对于大量的慢性乙肝患者，感染途径不一，机体的个体化差异显著，临床病理表现复杂多样，但都需要进行抗病毒治疗，否则就会成为社会上重要的传染源，造成乙肝病毒的传染与流行。如何寻找一种适用范围广、毒副作用小、疗效确切的抗病毒药物是当务之急。

　　（二）缺乏能够满足长期抗病毒策略，且长期疗效稳定持久的抗病毒药物。

　　乙肝病毒独特的复制模式和生物特性是引起慢性乙肝反复发作、经久不愈的重要原因。由于乙肝病毒在肝细胞内会有稳定的模板储存，其半衰期最长可达100天，因而，通过抑制病毒复制，短期内达到清除病毒的目的是不可能的。惟有坚持长期抗病毒的策略，才能耗竭病毒复制的原始模板，减少病情反跳率，取得稳定、持久的疗效。

　　1.核苷类似物短期应用HBV—DNA阴转率较高，但随着应用时间的增加，YMDD变异率明显上升，病毒耐药性增加，病情反跳率上升，甚至不能停药。因而，不能长期应用。

　　2.干扰素由于其具有白细胞减少、前C区变异等副作用，也不适合长期使用。

　　由于可长期应用的抗病毒药物缺乏，短期抗病毒药物被长期应用以后，就造成了很多弊端，如病毒变异、耐药性增加，停药后反跳或出现撤停后肝炎，病情加重或终身依赖，使医患陷入两难的境地。

　　长期抗病毒药物必须具备不蓄积，长期使用安全低毒，有很好的经济承受能力和良好的耐受性。

　　3.抗病毒治疗的疗效评价体系受到现实的冲击由于病毒变异在药物应用后的出现，评价病毒复制的直接与间接指标就失去了应有的客观性，如前C区变异、YMDD变异，使得e抗原和HBV—DNA并不能客观地反映病毒的复制状态，大量保肝药物在广告宣传诱导下乱用，造成转氨酶与肝组织的炎症活动严重分离，疗效无法判断，病情无法客观反映。

　　慢性乙肝抗病毒治疗出路何在？是每个临床医生应该静心思考的课题，它有助于广大的乙肝人群，有着重要的现实意义。积极寻求新型的抗病毒药物，制定合理的个体化治疗方案是十五期间必须要解决的问题。

　　二、慢性乙肝抗病毒的出路

　　（一）开发新型的抗病毒药物。抗病毒药物能够适应不同类型的慢性乙肝患者的需要，能够满足长期抗病毒的需要，使更多的乙肝患者能够接受正规的抗病毒治疗，取得稳定持久的临床疗效。具有长期应用安全、耐受性好、经济适应性强，不会造成病毒变异、病情反跳，不会引起药物依赖，能够耗竭CCC—DNA，以取得稳定、持久的远期疗效。进口药物都是经过化学合成产生的，毒副作用较大，容易引起蓄积；部分传统中药成分复杂，质控不严格，疗效不稳定。因而，抗病毒药物的出路在于从中药中提纯有效成分，以严格的质控标准、GMp的生产体系、先进的工艺为保证；以严谨的科学态度、GCP的实验规范要求；以严格的随机双盲多中心大样本组织学对照临床研究验证其疗效，并进行系统回顾性研究，疗效评定后，广泛应用于临床，则是抗病毒药物的研发方向。

　　（二）采取短程、序贯、联合的抗病毒治疗方案。对于不同病情的慢性乙肝患者，选择个体化治疗方案，限定使用的抗病毒药在其应用范围内与非限定抗病毒药物联合，趋利避害，拮抗其副作用，提高临床疗效。短期抗病毒药物与长期抗病毒药物联合、序贯治疗，短期快速抑制后，以长期抗病毒药物来巩固，以取得令人满意的远期疗效。非限定类抗病毒药与免疫调节剂联合，打破免疫耐受状态，加速乙肝病毒清除，治疗乙肝病毒携带者。

　　（三）实施肝炎防治健康教育计划。

　　1.普及科普知识，使公众树立明确的预防和就诊意识。打击江湖游医，揭露虚假广告，引导患者回归正规医院。

　　2.通过学术交流和继续医学教育，提高临床医生的专业防治水平，进一步提高临床疗效。