2014年乙型肝炎重要研究进展盘点（上）

　　
编者按：2014年肝病年会上公布了肝病患者的诊断和治疗上的重大进展，该会议是美国肝病研究协会(AASLD)的年会。研究者们强调了常见问题理解上的进展，包括新的诊断和治疗方法的选择以及确保患者预后最佳的、有效的筛查方法。这对于肝病学来说是一个非常令人兴奋的时刻，会上公布的研究有望在不久的将来改变临床实践。下面介绍乙型肝炎的诊断和治疗中的一些新进展。

　　美国患有乙型肝炎的退伍军人的血清学检测率

　　Serper和他的同事们[1]对2002年至2014年间退伍军人管理局数据库中的数据进行了查询，找出了乙肝病毒表面抗原阳性的成年患者，退伍军人中慢性乙型肝炎病毒感染率是普通美国人的4倍。在乙肝病毒表面抗原阳性的退伍军人中，AASLD推荐的血清学检测率的治疗分层为次优等的。那些接受检测的患者对治疗指南的依从性也很低，尤其是乙肝e抗原阴性的患者。这些数据提示，我们需要在临床实践中加强对治疗者的教育，从而提高他们对乙型肝炎的检测和治疗指南的依从性。

　　应用多重聚合酶链反应实验来检测甲、乙、丙、丁、戊型肝炎

　　核酸检测仍然是感染活跃期和病毒血症期诊断的金标准。我们已经研究出以多重聚合酶链反应(PCR)为基础的核酸检测方法来检测甲、乙、丙、丁、戊型肝炎。Kodani和他的同事们[2]设计了标准化的TaqMan试验（加利福尼亚州卡尔斯巴德的生命科技公司）来同时检测五种肝炎病毒，这与甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒基因的个性化核酸检测一致，可以以多种传输通路用于这些基因的同步检测。这一化验有可能用于肝炎暴发时期的临床样本的监测和筛查。

　　乙型肝炎病毒的母婴传播

　　在母亲病毒载荷较高、乙肝e抗原阳性的情况下特别容易出现乙型肝炎病毒的母婴传播。因为缺乏安全性数据，怀孕期间的抗病毒治疗来降低病毒载荷仍然是一个挑战。但是今年的会议上公布了多种抗病毒药物的安全性和有效性的数据

　　替诺福韦酯：Huang和他的同事们[3]评估了在整个怀孕过程中替诺福韦在预防乙型肝炎病毒母婴传播方面的安全性和可靠性。所有婴儿的脐带血中乙型肝炎病毒DNA都是阴性的，所有20-48周的婴儿的乙肝表面抗原和乙型肝炎病毒DNA也是阴性的。该药的耐受性很好，没有先天性疾病的报道。

　　Yi和他的同事们[4]也评估了在整个怀孕过程中替诺福韦治疗在丙氨酸转氨酶(ALT)升高方面的安全性。28周时，替诺福韦组的婴儿乙肝表面抗原均为阴性，而未治疗的婴儿中有6.5%的为阳性。整个怀孕过程中治疗对母婴都是安全的。替诺福韦治疗可以抑制母亲的病毒血症，同时保持ALT在正常水平，并可以降低婴儿免疫预防的失败率。

　　替比夫定：Sheng和他的同事们[5]在超过4500位慢性乙型肝炎病毒感染的怀孕的女性（免疫耐受期）中评估了替比夫定在预防乙型肝炎病毒母婴传播中的疗效和安全性。乙肝表面抗原的携带率为6%，67%的患者乙肝e抗原阳性，83%的患者中检测到了乙型肝炎病毒DNA。替比夫定可以安全、有效的预防慢性乙型肝炎病毒感染的、血液中病毒载荷较高的晚孕母亲在生产时发生母婴传播。

　　乙型肝炎病毒感染的患者抗病毒治疗的益处

　　慢性乙型肝炎病毒感染的患者治疗的成功率和停用核苷类似物治疗后的持续病毒学缓解情况尚不明确。我们对这些涉及特殊抗病毒药物的问题进行了评估。

　　替诺福韦酯：应用核苷类似物或聚乙二醇干扰素治疗的慢性乙型肝炎病毒感染的患者的乙肝表面抗原转阴率相对较低。Marcellin和他的同事们[6]公布了一个正在进行当中的试验的分析结果。该试验在740位未出现肝硬化的患者中评估了替诺福韦和聚乙二醇干扰素联合治疗的效果。联合治疗组乙肝表面抗原转阴率明显高于任何一种药物单独治疗。

　　恩替卡韦：在高度选择的乙型肝炎病毒感染的患者中进行的随机对照试验证实了恩替卡韦的安全性和有效性。Ahn和他的同事们[7]确定了恩替卡韦在治疗现实生活中乙型肝炎病毒感染的患者中的有效性。恩替卡韦治疗的耐受性也很好。然而，ALT的正常率、乙型肝炎病毒DNA的抑制率和乙肝e抗原的血清转化率都低于以前随机临床试验中报道的数据。

　　纵向的血清学检测情况

　　在乙肝表面抗原血清清除后，乙型肝炎病毒的复制水平较低。然而，我们还未对远期的血清学检测情况进行研究。Seto和他的同事们[8]应用了高敏感性的乙肝表面抗原试验对109位乙肝表面抗原血清清除的患者进行了评估。在乙型肝炎病毒感染的乙肝表面抗原阴性期，很大比例的患者血清中可以检测到乙肝表面抗原。乙肝表面抗体阴性的患者血清中更容易发现乙肝表面抗原。血清中乙肝表面抗原的定量有可能会协助将乙肝潜伏期和过去接触过乙型肝炎病毒的患者区分开来。

　　长期的核苷酸类似物巩固治疗

　　根据国际指南，在停用核苷类似物以前进行6-12个月的巩固治疗可以明显提高持续病毒学缓解率。Chi和他的同事们[9]对94位经过至少1年的治疗后停用核苷酸类似物的患者进行了分析。在开始治疗时患者乙肝e抗原可能是阴性也可能是阳性的，但是所有的患者在停药时乙肝e抗原都是阴性的，乙型肝炎病毒DNA也检测不到(< 200 IU/mL)。

　　不论开始治疗时乙肝e抗原是阴性还是阳性，64%的患者在停用核苷酸类似物后的5年内复发。3年以上的联合治疗可以降低复发率，并提高乙肝表面抗原的转阴率。该研究提示，我们需要延长（目前推荐的6-12个月的）巩固治疗时间。

　　病毒载荷较低的患者长期应用核苷酸类似物治疗的效果

　　应用有效的核苷酸类似物（例如替诺福韦）可以延长持续病毒性抑制的时间，减轻肝纤维化，长期的随访中未出现抗病毒药物抵抗的患者。[10]在持续应用核苷酸类似物治疗的情况下，即使治疗5年以后，病毒复制水平也较低，低于定量的下限。相反，不存在低水平病毒血症与乙肝e抗原转阴和血清清除有关。我们需要进一步评估在不存在药物抵抗的情况下病毒复制的机制。这些数据也为强化病毒抑制提供了依据。

　　乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA的减少

　　Lai和他的同事们[11]报道，长期应用核苷酸类似物治疗可以明显减少共价闭合环状DNA (cccDNA)和肝内DNA的含量。45%的患者中检测不到cccDNA，尽管所有的患者肝内仍能检测到少量的乙型肝炎病毒DNA。结合的乙型肝炎病毒DNA可能是肝内检测到的乙型肝炎病毒DNA和乙肝表面抗原的一个来源。长期持续的核苷酸类似物治疗可以将cccDNA减少到检测不到的水平，这可能就是治疗的终点。