第42届欧洲肝病年会:慢性乙肝的抗病毒治疗

第42届欧洲肝病研究学会年会报道(一)

第42届欧洲肝病研究学会(EASL)年会于2007年4月13-16日在西班牙海滨城市巴塞罗那召开,参加会议的代表有5700余人,其中中国代表200余人。

本届年会通过多种形式,交流肝脏病学相关领域中的最新进展。其中中国的6篇壁报荣获最高10%奖(Top 10% award),这些壁报分别来自第三军医大学西南医院、四川大学华西医院、华中科技大学同济医院、上海交通大学第一医院和第二军医大学基础部。

我们特邀第三军医大学王宇明教授等专家,对大会主要热点问题进行介绍。在本期感染专版中(B5版和B6版)及5月31日的感染专版中,对本届年会进行连续报道,敬请读者关注。

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗

第三军医大学感染病研究所 王宇明 王小红 陈嵩

在第42届EASL年会上,关于乙型肝炎的主要内容有流行病学、诊断及治疗等方面的研究进展,以慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗为重点。

流行病学

1. HBeAg阴性CHB患者占全部CHB患者的比例逐渐增高,在欧洲地区尤其是地中海地区十分突出,且临床上抗病毒治疗远期疗效不佳,易于复发,因而受到广泛重视。

2. 乙肝病毒(HBV)的核苷类药物耐药株感染和传播问题受到重视,但临床上由此发生流行者少见。

3. HBV基因型分布不同,且基因型与疾病转归和临床抗病毒疗效相关。

诊断

基因分型、HBV共价闭环DNA(ccc DNA)监测应用日益增多,将有助于治疗药物的选择及疗效判断,肝活检组织学检查的开展亦为重要补充。

治疗

1. 早期应答与疗效预测:初始病毒学应答(IVR)与疗效相关,其中核苷类药物,包括拉米夫定(LAM)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)等IVR更为快速,即其IVR与疗效更为相关。

2. 基于免疫的治疗:虽然新一代核苷类药物可更加有效地抑制HBV复制,但HBeAg血清学转换率并未显著提高,提示治疗疗程长,不易停药,因此基于免疫的治疗得到重视。

3. 联合治疗:已从过去提出的发展方向进入到实施阶段,并已证实其有助于减少耐药,但考虑到费用增高,故缩短无失代偿风险CHB的疗程将是今后主要研究目标。

单药抗病毒治疗

1. LAM是应用最早的抗HBV核苷类药物。德国学者Bommel等在一项长达9年的LAM抗HBV治疗的研究中,进行有关宿主和病毒相关危险因素对耐药的多因素分析。结果显示,LAM治疗的前5年中,累计耐药发生率为7%、18%、35%、57%和69%,尽管耐药发生率逐年增加,但是在治疗的第6至第9年中没有新发耐药病例出现。

治疗第1年的应答状况与远期疗效显著相关,而患者因素[如年龄、性别、体重、基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平和联合治疗等]、病毒因素(如HBV基因型、HBeAg和基线时HBV DNA水平等)与耐药的发生并不显著相关。

2. 阿德福韦(ADV)是继LAM后第二个被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准的抗HBV核苷类药物。希腊学者Laras等的研究显示,ADV治疗HBeAg阴性初治CHB患者,肝细胞内HBV ccc DNA、前基因组RNA和总HBV DNA水平大幅度下降。

治疗第1年结束时,肝内总HBV DNA水平下降了90倍,ccc DNA水平下降了14倍。治疗长达4~5年后,与对照组或基线水平相比,肝细胞内总HBV DNA水平下降420~700倍,肝细胞内基因组病毒DNA下降1800~3000倍,前基因组RNA中位数水平下降140倍。

韩国学者Han教授等的研究中,对接受ADV治疗12个月的LAM耐药CHB患者,进行病毒学应答预测长期治疗的抗病毒疗效的分析。结果显示,实现治疗12个月时病毒学应答(VR12,定义为治疗12个月后HBV DNA小于4 log10 拷贝/ml)的患者,在治疗12个月和24个月时表现出更强的病毒抑制作用、更高的HBeAg血清转换率和更低的耐药发生率。

3. ETV是新一代核苷类药物。ETV早期耐药特点有:① LAM耐药株对ETV表型敏感性下降8倍;② 达到因ETV耐药而产生病毒学突破(>70倍)需要至少3个置换;③ LAM治疗既选择出LAM耐药突变,也可选择出ETV耐药突变;④ ETV和ADV无交叉耐药。

有关ETV治疗4年耐药数据表明:① 核苷类药物初治患者中,ETV耐药发生率较低,这与其他核苷类药物明显不同;② LAM耐药株的增加/选择现象随着治疗时间延长而逐渐减少;③ 在核苷初治患者ETV耐药率为1.2%,其中病毒学突破率为0.8%,而LAM失效患者发生ETV耐药的为43%,其中病毒学突破占39%;④ ETV耐药需要M204V、L180M与额外的S202、T184或M250位点置换,均因LAM治疗选择作用;⑤并非所有的ETV耐药变异株都会导致病毒突破。

4. LdT是一种特异性、选择性的核苷类似物。对人类免疫缺陷病毒(HIV)或其他病毒没有活性,但可以快速强效抑制HBV。GLOBE及015研究显示在HBeAg +/-患者中,LdT比LAM具有更快、更强的抗病毒作用。018研究显示LdT比ADV亦具有更快、更强的抗病毒作用,24周时将初治药物ADV换为LdT治疗后,血清HBV DNA仍能下降到相当于初始治疗药物为LdT的水平。

有关LdT的最新结果显示:① HBeAg血清转换率高于目前其他核苷类似物,基线ALT≥2倍正常值上限(ULN)的患者,治疗2年时,HBeAg转阴率41%,HBeAg血清转换率36%;② 应答迅速,HBeAg阳性患者治疗4周时,HBV DNA降低4.3 log10 拷贝/ml,快速抑制HBV DNA小于300 拷贝/ml(24周时HBeAg阳性患者为45%,HBeAg阴性者为60%);③ 治疗结果可预测,24周时HBV DNA小于300 拷贝/ml的患者,2年时的HBeAg血清转换率达46%,且耐药率极低;④ 安全方便,目前的临床研究未显示致癌、致畸、致突变性,具有良好的安全性和耐受性,成为惟一被FDA批准的妊娠分类B级核苷类似物(其他均为C级),不受进食影响。

联合抗病毒治疗

意大利肝病研究学会(AISF)ADV研究组Lampertico等报告了ADV和LAM联合治疗HBeAg阴性LAM耐药CHB患者的多中心研究结果。研究共纳入588例,来自31个中心,分为ADV组303例和ADV+LAM联合组285例。虽为非随机分组,但两组基线值(包括年龄、性别、HBV DNA定量、ALT水平等)均无显著差异。在1、2和3年后,分别有99/145例(68%)、70/92例(76%)和 43/52例(83%)的患者血清HBV DNA检测不到。

在HBV DNA检测不到以及有持续病毒血症的患者中,未见HBV DNA出现较治疗期间最低值增高>1 log10 拷贝/ml的反弹情况,且均未见患者出现rtN236T基因型耐药。在第1、2和3年时,分别在4例(3%)、1例(1%)和1例(2%)患者中检测到 rtA181T/V突变(共6例,占4%),其中1例为rtA181V突变,其余5例为rtA181T突变,后者体内均存在与野生型序列rtA181A相混合的病毒群。3例患者基线时检测到rtA181T/V突变株与野生型rtA181A组成的混合病毒群。

在6~12个月的随访期中,尽管这5例患者携带rtA181T/V突变病毒株,仍有4例血清HBV DNA水平降至无法检测到。在联合治疗3年后,仅1例患者(0.7%)出现了新的rtA181T突变,且血清HBV DNA水平持续> 4 log10 拷贝/ml,93%的血清样本被证实存在LAM耐药相关突变,突变形式与基线时相似。

对于LAM耐药的乙肝患者,采用ADV和LAM联合治疗是有效的。联合治疗3年后,ADV基因型耐药出现的危险很低,而且联合治疗还能预防病毒学反弹和临床耐药的出现。

总之,3年的研究结果显示:① 联合治疗的应答率较高,但快速和完全病毒学应答多见于基线低病毒血症组;② ADV组的病毒学突破显著高于联合组,但前者耐药仅16%;③ ADV组的维持病毒学应答低于联合组(59%对74%);④ 8%病例出现血清肌酐(Cr)增高,减量后肾功能改善。结果提示,LAM耐药者发生病毒学突破且病毒载量较低者,加用ADV疗效较好,ADV+LAM联合治疗有助于减少ADV耐药。

Lampertico等报告,145例HBeAg阳性的LAM耐药CHB患者,联合ADV治疗3年后显示:① 病毒学和生化学应答高达80%及84%,且无论病毒抑制如何,均未见病毒学或临床突破;② 4%患者在基线时已存在ADV耐药株(rtA181V/T),但未影响抗病毒疗效;③ 未见rtA181V及rtN236T同时基因耐药,仅3例后期出现rtA181T,且与rtA181A同时存在,未影响病毒学应答;④ HBeAg血清学转换为24%;⑤ 联合治疗有助于减少肝硬化失代偿,但对肝细胞癌(HCC)无显著影响(12%病例转为HCC);⑥ 7%患者有血清Cr增高。

德国汉堡大学Lütghetmann等总结了3年聚乙二醇(PEG)-干扰素(IFN)α-2b和ADV联合/序贯治疗的结果。研究纳入26例CHB患者,其中15例HBeAg阳性,11例HBeAg阴性,前48周予PEG-IFNα-2b+ADV联合治疗,后2年单用ADV。结果显示:①在48周的联合治疗中53.3%(8/15例)发生了HBeAg转阴,33.3%(5/15例)发生HBeAg血清学转换;在144周后,2例退出研究,余HBeAg转阴和血清转换率增加到84.6%(11/13例)和53.8%(7/13例);②肝内ccc DNA在48周联合治疗中显著降低,但在ADV单用的96周中无进一步降低;③144周序贯治疗有助于改善临床和组织学情况。

目前,有关联合抗HBV治疗的最新认识是:① 口服联合抗病毒疗法并不增加病毒抑制;② PEG-IFN联合LAM可更强地抑制病毒;③ PEG-IFN治疗后序贯核苷类疗效有待观察;④联合疗法可减少耐药发生。

临床治疗处理程序

德国Zeuzem等提出了根据24周和12周抗病毒治疗应答情况的处理程序,分别见图1和图2。