17届APASL年会：慢性乙型肝炎研究进展

广州南方医科大学南方医院 彭■ 姜荣龙 郭亚兵 侯金林

乙肝防治指南和慢性乙肝的管理

在17届APASL年会上,首先介绍讨论了美国肝脏研究学会(AASLD)和APASL乙肝防治指南。APASL乙肝防治指南于2000年出版第一版,以后约每两年更新一次。在2005年版本和近年新的研究进展基础上,2008年将发布最新版本。因此,大会就慢性乙型肝炎的管理及将来的治疗指南进行了讨论。

大会就目前的抗乙肝病毒(HBV)核苷类药物的优缺点进行了讨论,这些药物包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)、克来夫定和替诺福韦(TDF)等。对于肝硬化失代偿期、重症乙型肝炎患者口服抗病毒用药的有关疗程、治疗终点及对于丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常患者是否需要抗病毒治疗等问题进行了讨论。但这些只是作为问题提出并予以讨论,尚未达成共识。虽然该部分新的进展内容不多,但临床意义重要。

日本学者Okanoue认为,持续ALT正常者一般指免疫耐受期或非活动的HBV携带者,其临床转归通常较好,只有20%~30%的ALT持续正常者存在肝组织学病变,而此类患者一般年龄较大、HBeAg阴性、轻度ALT升高或ALT在正常值边缘。日本学者Yatsuhashi认为,慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗应根据ALT及HBV DNA水平来决定,治疗前ALT水平正常与治疗后HBeAg血清转换率偏低相关。

就预防HBV对抗病毒药物耐药的问题,会议报告提出5条策略:①避免不必要的治疗;②采用低耐药率的抗病毒药或联合用药;③密切监测治疗期间病毒学应答情况;④在治疗前期,如病毒载量下降不明显,应考虑换药;⑤加强患者依从性。

一旦产生耐药,其处理应该有序进行,报告针对每种药物耐药提出了如下具体方案:①如LAM/LdT耐药,或加用ADV或TDF,或停用LAM改用特鲁瓦达(truvada,恩曲他滨与替诺福韦的合剂),或停LAM改用ETV(不是最理想的选择);②如ADV耐药,或加用LAM,或停用ADV改用truvada,或改用或加用ETV;③如ETV耐药,或换用或加用ADV或TDF。

Tan认为,LAM耐药易引起其他药物如ETV耐药,因此,LAM作为一线用药应慎重。将来的策略是尽可能减少耐药,应针对变异株的情况进行个体治疗。新加坡Dan报告了一项5年的成本效益分析研究,ETV是HBeAg阳性的慢性乙肝患者最好的治疗选择。

APASL新版本乙肝防治指南将在以下新的研究发展基础上加以修改:

⑴ 更加重视控制HBV DNA HBV感染自然史研究显示,HBV DNA、HBeAg与肝细胞癌(HCC)发展关系密切,强调长疗程持续控制HBV DNA的重要性。

⑵ 更加重视耐药问题 避免耐药产生,适宜用快速控制病毒方式。对需长期治疗者,应考虑用耐药发生率低的药物。检测抗病毒治疗疗效,注重早期预测指标研究进展的应用。经12周的核苷类似物治疗后,效果不佳者需要改变治疗方案。

⑶ 联合治疗应谨慎 联合抗病毒药物的研究进展提示,已明确的低效率联合治疗有干扰素(IFN)+LAM、LAM+ADV、LAM+LdT。核苷类似物联合应用,对抗病毒疗效无帮助,但对减少耐药发生可能有益。

患者HBV基因型与临床转归

慢性乙型肝炎的基础与临床研究是本次大会的重点内容。HBV基因型是本次会议的热点之一,报告的研究较多。

有关HBV基因变异的研究,主要集中在HBV基因型与临床意义方面。几项研究表明,B基因型与C基因型相比较,前者出现自发性HBeAg血清转换的年龄较轻,活动性肝炎较少,进展为肝硬化的病程较慢,且HCC发生率较低。而C型较其他基因型有更高的HBeAg阳性率,且会更快进展为肝硬化和HCC。有研究显示,D型常见于HBeAg阴性肝炎,病情更重,年轻患者易发生HCC。

日本学者Tanaka以Huh7细胞系和嵌合子小鼠为模型,研究HBV不同基因型间病毒复制、蛋白表达及对肝细胞损害程度的差异。细胞研究显示,在病毒复制能力从高到低的顺序为HBV的 C、Bj/Ba、D/Ae基因型。C基因型嵌合子小鼠血清HBV DNA水平较Ae基因型高2 log10 拷贝/ml;HBeAg表达水平在不同基因型中变化趋势与HBV DNA水平一致。在嵌合子小鼠体内接种C基因型HBV,6个月后肝细胞即可发生毛玻璃样改变和肝纤维化,而接种Ae基因型HBV,无类似改变。

日本学者Truong 报告,T1653变异在C基因型中多于B基因型,并且与肝病活动进展相关。另有学者报告,A1725、C1726、T1727和G1725、C1726、T1727在B基因型中均多于C基因型(分别为62.2%对8%和33.3%对6%),且三联核苷酸1725/1726/1727变异与患者临床转归(HBeAg状态、HBV DNA水平及HCC发生率)相关。台湾学者Kao报告亚洲HBV基因型分型及分布,C基因型患者临床预后较差。

日本学者Inui认为,C基因型较其他基因型HBV更易发生母婴传播。而印度尼西亚学者Sukowati认为,印度尼西亚的肝硬化、肝癌患者的HBV基因型中以B基因型占优势,B和C基因型分别占91%和9%。印度学者Madan认为,HBV D基因型较A基因型更易发生肝病损害的进展。台湾学者Tseng报告了HBV C基因型中的亚型可能与疾病进展不相关,因为C基因型中的亚型在HBV相关慢性肝病谱的不同阶段中的分布无显著差异。

中国大陆侯金林教授报告了一种新的HBV C基因型亚型,即HBV C/D基因重组体,主要分布于我国西部地区。印度学者Chauhan报告了HBV A/D基因型重组体,并进行了全基因序列分析。另有学者就HBV基因型的流行分布、临床意义及在体、离体实验,研究不同基因型毒株的复制水平及对肝损害的严重程度。

替比夫定Ⅲ期临床试验2年结果

大会对LdT的为期2年的Ⅲ期临床试验结果进行了较全面的介绍。我国侯金林教授介绍了来自中国的LdT与LAM比较研究结果,该研究的意向治疗分析(ITT)显示,LdT抗病毒效果显著优于LAM。LdT组与LAM组比较,HBV DNA下降幅度分别为5.43 log10 拷贝/ml和3.97 log10 拷贝/ml。

HBV DNA降至PCR检测线以下分别为65.2%、38.5%,ALT复常率分别为78.3%、62.7%,治疗应答率分别为71.4%、44.6%;HBeAg阳性患者中HBeAg血清转换率分别为29.7%、20.2%。

另外,在全球进行的LdT与LAM对比研究结果显示,无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性者,LdT的抗病毒效果都显著优于LAM。在HBeAg阳性者中,LdT组和LAM组的HBV DNA下降幅度分别为6.05 log10 拷贝/ml和5.0 log10 拷贝/ml,PCR法测HBV DNA阴性率分别为61%和43%,HBeAg血清转换率分别为37%和27%,ALT复常率分别为72%和63%。在HBeAg阴性者中,LdT组和LAM组的HBV DNA下降幅度分别为5.0 log10 拷贝/ml和4.2 log10 拷贝/ml, PCR法测HBV DNA阴性率分别为82%和57%。治疗24周时PCR法测HBV DNA阴性率与2年治疗应答密切相关,较基线时病毒载量、ALT水平、种族或基因型更能预测治疗应答效果。

HBV基因变异

还有一些学者就HBV基因变异与临床关系进行了报告。台湾学者Wu对135例手术切除的HCC患者进行研究发现,C基因启动子(CP)三联变异与其他指标,如年龄>55岁、肿瘤直径>5 cm、有静脉侵入、血浆总蛋白低于40 g/L等一样,均是与低生存率相关的因素。存在CP变异者的癌旁肝组织病变严重程度(ISHAK纤维化评分>6)显著高于无CP变异者(70% 对42.4%)。在Huh7细胞株中,CP变异毒株的病毒复制水平显著高于无CP变异毒株。该研究提示,CP变异株可引起高病毒载量,并且和炎症坏死加重相关,进而可降低患者生存率。日本学者通过体外研究证明了核心基因A2339G和G2345A变异可影响HBV复制。

乙型肝炎自然史

有关慢性乙肝自然史,大会的报告中也有一些介绍。有学者报告,一些HBV感染者可能从不需要治疗,但对每例慢性HBV感染者均需随访监测,一些现在不是治疗候选对象,可能以后会有治疗适应证。

中国大陆学者谢青报告了持续ALT正常的142例乙肝患者肝活检研究结果。研究显示,对于持续ALT正常者,预测肝组织病变的两个危险因素是年龄>40岁和ALT在0.5~1×正常上限值(ULN),因此,对该类患者应考虑肝活检。

台湾Chen报告了在慢性乙肝自然进程中,慢性肝炎进展成肝硬化的几个高危因素是C基因型、持续HBeAg阳性、反复肝炎活动且伴有AFP>100 ng/ml、肝组织学有桥接坏死、高龄。香港学者Hui等报告其长期随访结果,他们发现患者自发性HBeAg血清转换后,病情可持续缓解,并且肝纤维化可减轻。

其他

台湾学者Chen利用水动力注射法,将HBV DNA重组体通过小鼠尾静脉注射入小鼠体内,构建人HBV免疫耐受小鼠模型。台湾学者Huang研究显示,HBV感染者临床转归与其HLA-DRB1多态性密切相关。中国大陆学者Zhao报告,在中国汉族人群中,HBV持续感染与宿主HLA-A、B基因多态性相关。

澳大利亚学者Lewin报告了HBeAg阳性者的TH1类细胞因子相对减少,这可能是免疫耐受的形成机制之一。中国大陆学者施光峰报告,慢性乙肝患者树突状细胞Toll样受体3(TLR3)表达较健康人明显减少,这可能是HBV持续感染的重要病理机制。

土耳其学者Ozaras等报告,细胞凋亡与病毒动力学及HBV感染的免疫过程相关,停止抗病毒治疗后,病毒载量增加,可激活细胞凋亡机制,相关的细胞凋亡参数呈增加趋势。该作者的另一项研究显示,在慢性乙肝治疗中,HBsAg定量与HBV DNA水平成正相关,因此,HBsAg定量检测可用于监测其治疗效果。台湾学者Lin报告,聚乙二醇IFNα-2a治疗可恢复慢性乙肝患者的HBV特异性CD8+T细胞功能,并可增强IFN γ表达合成能力。

责任编辑 孙晓庆