聚焦乙肝:热点:争鸣:共识(二)

2006年8月26日至27日,由中华传染病杂志主办,中美上海施贵宝制药有限公司协办的“聚焦乙肝”会议在深圳举行。在第二天的会议上,参会代表与演讲者展开热烈讨论,几位国内专家以“辩论”的方式分别阐述了对目前乙肝治疗领域几个热点问题的认识。大家一致认为,通过“辩论”这种形式,可以使临床医师获得对热点问题的全面理解。需要说明的是,“辩论”仅仅是为了介绍各种观点,启发大家从多角度思考问题,演讲内容并不一定代表辩论者个人及其所属学会的观点。

HBV DNA在评价慢乙肝抗病毒疗效和预后中的价值

正方:HBV DNA是评价慢乙肝抗病毒疗效和预后的最重要指标

慢性HBV感染的整个病程最长可持续几十年,以往由于认识上的局限,不清楚究竟何种因素在疾病进展中起主要作用。随着病毒学研究的深入,目前已经认识到,HBV DNA高水平复制是慢性乙肝疾病进展的主要推动力。

HBV DNA复制可导致肝脏组织学改变(炎症、坏死、纤维化直至肝硬化),最终导致肝衰竭死亡或发生肝细胞癌(HCC)。台湾学者进行的长达13年的随访研究表明,HBV DNA高负荷是发生肝硬化的重要因素,随着HBV DNA水平的升高,肝硬化发生率也升高,无论ALT是否正常和HBeAg状态。此外,HBV DNA高负荷与HCC的发生也密切相关,HBV DNA持续处于高水平的患者,发生HCC的危险更高,HBV DNA负荷同时影响了HCC死亡率,基线HBV DNA>105 cp/ml者的死亡危险是HBV DNA阴性者的10倍。需要指出的是,这是一项长期随访,而不是横断面研究,我们看到的是长时间、高HBV DNA的累积效应。

一项纳入26项前瞻性研究的荟萃分析结果显示,HBV DNA水平与反映疾病活动性的组织学、生化学和血清学指标显著相关,并具有显著一致性。该荟萃分析提示,治疗导致的HBV DNA下降幅度可代替组织学用于评估疗效和疾病活动性,治疗目标应该是完全长期地抑制HBV DNA。

最大限度地抑制HBV DNA可获得最佳远期疗效,而且早期强效抑制病毒能降低耐药的发生。恩替卡韦治疗24周时HBV DNA降至400 cp/ml以下的HBeAg阳性患者中,治疗1年时96%的患者HBV DNA仍低于400 cp/ml,30%发生HBeAg血清转换,81%ALT复常,无1例耐药发生。除了改善乙肝结局的替代临床指标,目前已有较长期的研究表明,采用核苷类似物如拉米夫定治疗,可延缓肝硬化患者的疾病进展,并降低HCC发生率。

综上所述,HBV DNA是评价慢乙肝抗病毒疗效和预后的重要指标,强效抑制HBV DNA可改善患者预后。

反方:HBV DNA是评价慢乙肝抗病毒疗效和预后的重要因素,但不是唯一因素

慢性乙肝的治疗终点很多,HBV DNA应答只是其中之一,不是唯一,其他终点还包括HBeAg血清转换、ALT复常、病理改善、HBsAg消失或血清转换等。目前国内外乙肝防治指南也采用多项指标来评价抗病毒疗效。

HBV DNA 只是评价抗病毒疗效的指标之一,对于HBeAg阳性患者, 最佳的评价指标是HBeAg血清转换伴HBV DNA阴转和ALT复常。

HBeAg阳性患者治疗后发生HBeAg血清转换对临床转归有重要影响。Niederau等进行的研究表明,发生HBeAg血清转换的患者生存率显著提高,无并发症患者比例显著增加。患者发生HBeAg血清转换提示机体发生了免疫应答,即使HBV DNA尚未完全阴转,残留HBV DNA也将被免疫清除。因此,HBeAg血清转换伴HBV DNA阴转和ALT复常,才是评价HBeAg阳性患者抗病毒疗效的最佳指标。

在预测HBV感染者临床转归的众多因素中,HBsAg、HBeAg和ALT与HCC的发生密切相关。Yang等进行的研究表明,同时存在HBsAg阳性、HBeAg阳性和ALT升高的慢性乙肝患者,HCC发生危险比不具备这三项因素的患者高100多倍,其中HBeAg阳性与HCC的发生关系最密切。

REVEAL研究表明,HBV DNA载量是HBV感染者发生肝硬化、HCC的最重要危险因素。但进一步分析后发现,入选者均为30岁以上成年患者,85%为HBeAg阴性,HBeAg阳性患者只占15%。因此认为该研究结论似乎不能扩展至30岁以下及HBeAg阳性患者。

此外海门研究中,将HBV DNA载量细分后发现,HBV DNA为105~107 cp/ml时,HCC死亡风险最高,当HBV DNA≥108 cp/ml后,HCC死亡危险反而下降,其原因在于,HBV DNA处于中高水平(105~107 cp/ml)的这部分病人处于免疫清除期,而高病毒载量患者多处于免疫耐受期,在一定时期内其肝癌的发生风险反而不高。

因此,HBV DNA是判断乙肝预后的重要因素,但不是唯一因素。

ALT正常的慢性乙肝患者是否需要抗病毒治疗

正方:抗病毒治疗应突破ALT正常的限制

通常认为,ALT升高反映了肝脏炎症坏死状态,ALT正常的慢乙肝患者对抗病毒治疗应答率低,因此欧美乙肝防治指南均对ALT<2×ULN的患者不予治疗。然而这种观点越来越受到挑战。

将ALT水平作为评估是否需要抗病毒治疗的指标有一定的限制性。

首先,ALT水平与肝脏坏死程度有时并不一致。一些ALT正常但HBV DNA水平升高的患者肝活检显示有程度不等的炎症坏死。最近三项研究初步结果显示,ALT持续正常的慢性乙肝患者中,12%~43%出现2级以上纤维化。

第二,ALT升高可发生于各种情况,如HBeAg自动消失过程中、使用某些抗病毒药物治疗或合并其他病毒感染。

第三,大多数亚洲HBV感染者ALT正常,但其中1/3以上为慢乙肝;亚洲的B和C基因型患者易发生HBeAg(-)变异,这些患者抗-HBe(+),部分病例即使ALT正常,仍有HBV复制。

第四,REVEAL研究表明,HBV DNA是乙肝疾病进展的重要预测因素,HBV DNA水平高与HCC和肝硬化发生危险增高密切相关,无论ALT正常与否。此外Yuan等对中国慢乙肝患者的研究显示,ALT<0.5×ULN时发生肝硬化(包括HCC)的危险最低,ALT为0.5~1×ULN时危险显著增高,ALT为1~2×ULN时最高。ALT>2×ULN时,危险性反而开始下降。 有证据提示, 更强效抗病毒药物在ALT正常患者中也显示出很好疗效。恩替卡韦治疗核苷初治患者的Ⅲ期研究中,基线ALT<2×ULN的患者接受恩替卡韦治疗获得的病毒学应答(<300 cp/ml)率同样显著高于拉米夫定组(HBeAg阳性:55%对23%;HBeAg阴性:89%对72%)。

令人关注的是,我国慢性乙肝防治指南的抗病毒治疗适应证已拓展至ALT<2×ULN,但肝组织学有活动性病变,同时HBV DNA≥105 cp/ml (HBeAg阴性者为≥104 cp/ml)。美国2006年《慢性乙肝病毒感染处理治疗规范》中指出,HBV DNA>105 cp/ml 但ALT正常的患者应考虑做肝活检,特别是35~40岁患者,如肝组织学显示中度以上纤维化和(或)明显炎症坏死,应进行抗病毒治疗。但需要注意的是,现阶段并不鼓励盲目对所有ALT正常的慢性乙肝患者都进行抗病毒治疗。

反方:ALT正常者不主张积极抗病毒治疗

绝大多数ALT长期正常的HBV感染者不伴肝损害或肝损害轻微,这部分患者预后良好;另外,慢性活动性肝炎患者HBV尚不能被完全清除(自然或治疗后),ALT正常者抗病毒治疗更需要慎重。

慢性乙型肝炎是不能被完全治愈的,甚至出现抗HBsAg后在肝脏组织中仍可能检测到HBV DNA,可见彻底清除病毒非常艰难。亚洲人HBV感染者中近90%为垂直传播,因此儿童HBV感染者绝大多数表现为免疫耐受,ALT正常,肝脏炎症反应轻或无。用免疫学的理论来解释耐受就是不能识别“异己”,当然也就不能排除“异己”。因此对这部分患者不能轻意启动抗病毒治疗。

目前临床上使用的ALT正常上限是1955年启用的。最近研究认为,应将ALT 30 U/L(男性)、19 U/L(女性)定为健康临界值,因此目前我们观察到的少数“ALT长期正常,抗病毒治疗有效”者,实质上可能有一部分属于ALT异常患者。

大量临床研究表明,慢性HBV感染者抗病毒治疗的应答反应与ALT水平相关, ALT正常或轻度异常者干扰素和核苷类似物治疗效果差。Perrillo等根据治疗前ALT水平将接受拉米夫定或干扰素治疗的患者进行分组发现,ALT>5×ULN者治疗后HBeAg转阴或发生血清转换的的比例最高。此外,有学者报告,采用激素撤除疗法或拉米夫定“脉冲”疗法诱导ALT水平升高后能提高疗效。

我国ALT正常的HBV感染者群体庞大,如果在缺乏足够依据的情况下进行抗病毒治疗,无疑会增加患者和国家的经济负担。

因此,目前对ALT正常的HBV携带者应定期作肝脏生化学检查,以期及时发现有ALT波动者,一旦发现即可实施抗病毒治疗。另外,尽可能对ALT正常感染者进行肝组织活检,并根据肝组织的炎症反应程度和肝纤维化分级,确定是否需要启动抗病毒治疗;对成年慢性感染者和垂直传播感染后年龄较大的慢性感染者,如果血清HBV DNA高载量,可采取比较积极的处理态度。

从珊 整理 责任编辑 郑桂香