争鸣:关于抗乙肝病毒治疗的几个问题

在乙型肝炎的抗病毒治疗领域一直存在许多争论,也正是因为有着争论,促生了更多研究,从而促使这一领域不断发展。

　　《中国医学论坛报》一直力求搭建各学科学术争鸣的平台,《消化周刊》创刊以来,亦延续了我们既往的办报风格。

　　在此,我们征集了3个有关抗乙肝病毒治疗的问题,并采访多位学者,摘取部分专家回答,期望读者能从中获益,并欢迎发表不同见解,通过发送email到digestion@cmt.com.cn,参与到讨论中来。

问题1 核苷(酸)类似物抗病毒治疗期间,24周时没有获得满意病毒学应答,是否应改变治疗方案?如何看待治疗路线图的临床价值和不足之处?

问题2 如何看待联合治疗作为初始治疗?干扰素与核苷(酸)类似物联合治疗的前景如何?

问题3 在日常临床实践中,HBeAg定量检测有何意义和不足之处?

王豪 北京大学人民医院

　　1.应用核苷(酸)类似物抗乙肝病毒治疗24周,如果没有获得满意的病毒学应答,则可考虑更改治疗方案,但不是绝对的,因为还应考虑其他因素,包括所使用药物的不同及患者的个体情况,比如一些药物可在12周或48周时进行评价。

　　抗乙肝病毒治疗路线图并不是一个新的概念。每位临床医生在给乙肝患者用药之前,都会想到患者如果出现应答或无应答,下一步应该怎么办,其实,这种思路就是路线图。各种药物的治疗路线图可能有所不同,有待更多循证医学证据支持。

　　2. 目前来看,将联合治疗作为初始治疗缺乏循证医学证据。

　　联合抗病毒治疗的目的应该包括两个方面,其一为提高有效率,其二为降低耐药率。目前的联合治疗只能达到其中一个目标,即降低耐药率,而疗效没有明显增加。此外,联合治疗还存在增加费用的问题。如果费用至少增加1倍,而仅仅获得了降低耐药率的效果,其成本-效益比显然过高。

　　理论上讲,干扰素与核苷(酸)类似物联合治疗有可能增加疗效,因为两种药物的作用机制不同,干扰素有明显的免疫调节作用,核苷(酸)类似物直接抑制病毒复制,二者协同可能获得更好的疗效,但这仅仅是理论上的假设。既往应用聚乙二醇干扰素和拉米夫定联合抗乙肝病毒治疗的研究,结果显示仅降低了拉米夫定的耐药率,疗效并不增加。当然,这项试验中拉米夫定治疗1年就停用的设计不太合理。此后,就干扰素与核苷(酸)类药物的联合治疗,许多学者以不同组合和方案进行了研究,比较一致的结果仍是降低了耐药率,至于是否增加疗效,各家报告不一,还有待进一步研究。

　　3.HBeAg转阴和血清转换可提示宿主免疫应答情况。通常在抗病毒治疗过程中,HBV DNA和转氨酶水平均作为主要观察指标,但都不能直接反映机体免疫反应的情况,也就是说,即使HBV DNA转阴和(或)转氨酶降至正常,仍可能没有达到免疫控制,在这种情况下停药后的复发率是非常高的。

　　伴随HBV DNA转阴时发生的HBeAg转阴或血清转换,往往提示免疫功能的增强和免疫控制的出现,这就意味着即使停用核苷(酸)类似物,机体仍可能依靠自身的免疫功能持久控制病毒复制。因此,如果密切监测HBeAg滴度的变化,就有可能间接观察机体免疫状态的变化,对于决定下一步的治疗十分重要。

　　但是,临床工作中的实际问题是,由于进口HBeAg定量检测价格相对昂贵,基层医院不能普遍开展,而国产试剂不稳定,因此限制了HBeAg定量检测的临床应用。

于岩岩 北京大学第一医院

　　1.在临床工作中,制定和修改治疗方案都应有比较可靠的依据。在应用核苷类似物抗病毒治疗期间,如果24周未能获得满意的病毒学应答,是否改变原治疗方案,应从以下几个方面考虑:① 患者服药的依从性是否良好。② 应界定“满意的病毒学应答”的标准,现有的文献多采用治疗后如HBV DNA<103copies/ml为满意的病毒学应答,但可能还不够全面。③ 原治疗方案中的药物是否影响继续治疗的方案。如果原治疗药物为阿德福韦,用药1年后,再对疗效进行判断并对治疗方案进行修改比较恰当。④ 如何调整治疗方案,目前尚缺乏具有循证医学价值的临床试验结果进行指导。根据临床经验,可试加用具有不同耐药位点的药物。

　　抗乙肝病毒治疗路线图的临床价值,有待全面证实。已发表的支持治疗路线图的临床试验结论,主要来自中国大陆以外的国家和地区,而中国大陆乙肝病毒基因型、患者的免疫状态及病程等特点与其他国家和地区是有一定差别的,因此,已经发表文献中的结论是否适用于所有患者,尚不能得出完整结论,还有许多工作等待我们去完成。

　　2.在抗病毒治疗中,当病毒发生变异(尤其是YMDD变异)时,联合治疗的疗效优于单药治疗,这种观点已有肯定的研究证据。对于初治患者,联合治疗是否优于单药治疗,许多相关研究正在进行。目前的研究结果提示,与单药治疗相比,联合治疗主要优势在于耐药发生率降低。如果随着临床试验时间的延长,联合治疗不仅降低耐药发生率,还可提高疗效,则应重新审视联合治疗的价值。

　　虽然目前的研究多提示联合治疗优于单药治疗,主张推荐联合治疗,但结合我国国情和慢性乙肝患者的现状,仅推荐对部分初治的慢性乙肝患者采用联合治疗,主要为病情较重或病毒载量较高的患者。

　　3.目前应用HBeAg检测为半定量检测。抗病毒治疗后,获得病毒学应答的患者HBeAg水平逐渐降低,降低至一定程度后可出现HBeAg阴转和血清转换,这提示HBeAg水平与乙型肝炎传染性相关。个人认为如能建立HBeAg定量检测方法,将有助于慢性乙型肝炎的诊断,并可对疗效作出进一步判定。

徐有青 北京天坛医院

　　1.抗乙肝病毒治疗路线图的目的为最大限度地长期抑制乙肝病毒复制。个人认为治疗12周时的结果即可用来初步评价病毒抑制的效果,24周仍没获得满意的病毒学应答,则提示病毒可能发生耐药,建议调整治疗方案,即换药或联合用药。因此,路线图对抗乙肝病毒治疗有一定的指导作用。

　　但是,由于不同核苷类似物有不同的特点,抗乙肝病毒治疗路线图也有一定的局限性,对不同药物不是一成不变的,不同药物发生早期应答的时间不尽相同,临床医师应根据患者的具体情况,选用最佳的抗病毒药物,及时调整治疗策略,从而优化个体化治疗。

　　2.目前抗乙肝病毒治疗的目的是长期抑制病毒和避免病毒耐药。由于不同抗病毒药物的病毒耐药基因突变位点不同,从理论上说,联合治疗更易达到治疗目的。

　　因缺乏可靠的循证医学证据,现有的《指南》并没建议联合治疗的方法。联合治疗费用较高,因此当乙肝患者接受起始治疗时,如果单药治疗即可达到有效抑制病毒,并不需要联合治疗。

　　当患者接受干扰素治疗时,出现HBeAg血清转换的比例较大,但干扰素治疗的早期病毒学应答比例小,且不良反应多见。对于一些年轻患者及耐受干扰素治疗的患者,在一线治疗药物的选择中,干扰素治疗还是有一定的优势。

　　根据这些药物特点,从理论上推测干扰素与核苷类似物联合治疗,既可较快抑制病毒,也可提高HBeAg的血清转换率,这使人们对干扰素与核苷类似物联合治疗有一些期待。

　　3.在临床工作中,与其他血清学指标相比,HBeAg血清转换较易出现,一些学者建议出现HBeAg血清转换后半年,可作为治疗终点。因此,是否出现HBeAg血清转换,在观察抗乙肝病毒疗效方面具有一定价值。定量检测HBeAg,根据其滴度水平及变化趋势,可预测和判断是否出现血清转换。

　　然而,HBeAg定量水平及是否出现血清转化,并不能完全反映病情,一些乙型肝炎肝硬化和肝癌患者常出现HBeAg血清转换。另外,HBeAg定量与HBV DNA水平的关系也比较复杂,HBeAg血清转换并不能说明乙肝病毒一定被很好地抑制。 责任编辑 许倩