辩论:慢性乙肝治疗:单药是否优于联合治疗

正方

对于慢性乙肝,目前的联合治疗方案有核苷(酸)类似物+核苷(酸)类似物及干扰素+核苷(酸)类似物。联合治疗存在一些潜在的不利因素,如发生药物相互作用、可导致多药耐药、可能增加药物毒性以及增加治疗费用等。

治疗核苷初治患者:单药治疗优于联合用药

1.使用强效抗病毒且耐药率极低的药物单药治疗可达到良好的疗效,降低治疗的风险。

非头对头研究表明,与其他抗病毒药物相比,治疗核苷初治慢性乙肝患者1年,恩替卡韦(ETV)抑制病毒的能力最强。在HBeAg(+)患者中,ETV组HBV DNA降幅最大;在HBeAg(-)患者中,ETV组HBV DNA降至不可测水平的患者比例最高。ETV治疗核苷初治患者3年,HBV DNA阴转率可达到94%,治疗4年因耐药导致病毒学突破的患者累计比例小于1%。阿德福韦(ADV)治疗核苷初治HBeAg(+)和HBeAg(-)患者3年,获得病毒学应答和血清学转换的患者比例也逐年增加。抗病毒药物单药治疗,可延缓慢性乙肝患者疾病进展,长期治疗,可持续获益。

2. 联合用药既不能增加联合治疗中疗效好的单药的疗效,也不能避免耐药的发生。

2003年EASL会议上Sung报告的一项研究中,治疗HBeAg(+)核苷初治患者,52周时拉米夫定(LVD)+安慰剂组HBV DNA自基线的降幅为-5.2log10,而LVD+ADV组则为-4.8log10。2005年Lai等进行的一项研究评估了替比夫定(LdT)联合LVD治疗52周的病毒学应答情况。结果显示,LVD与LdT联合治疗核苷初治HBeAg(+)患者,所有应答参数(包括HBeAg消失患者比例、HBeAg血清转换患者比例以及PCR法检测HBV DNA阴性的患者比例)均比替比夫定单一用药差。

联合治疗的另一组合——干扰素(IFN)+核苷(酸)类似物联合方案也未显示出优于单药治疗。2005年Janssen进行的研究表明,PEG IFN α-2b + LVD联合治疗HBeAg(+)患者在HBeAg消失率(35%对36%)和HBeAg血清转换率(29%对29%)方面不优于PEG IFN α-2b单用。与上述结果类似,PEG IFNα-2ɑ + LVD联合治疗HBeAg(+)患者在HBeAg血清转换情况方面与LVD单药治疗疗效相似。IFN+ LVD治疗IFN无应答患者,在病毒学应答、ALT复常及组织学改善方面也均不如LVD单用效果好。

此外,核苷初治患者联合治疗仍无法避免耐药发生。2007年Lok报告,LVD联合ADV治疗2年的LVD耐药发生率达15%。LVD与LdT联合治疗核苷初治HBeAg(+)患者2年,耐药发生率高于单独使用LdT。

治疗拉米夫定耐药患者:单药治疗优于联合用药

l. 联合用药不能增加抗病毒疗效。

ETV与ADV+ LVD联合治疗1年疗效非直接对比研究显示,治疗LVD耐药患者48周, ADV+LVD联合方案降低HBV DNA的平均幅度与ADV单用相当,但二者均低于ETV单用治疗。2007年Fung等报告的治疗LVD耐药患者2年资料显示,ADV单药组与ADV+ LVD联合组在病毒学应答、ALT复常以及ADV耐药累计发生率方面无显著差异。

2. 联合治疗导致的多重耐药,使乙肝治疗更复杂。

2006年Villet报告了1例肝移植患者术前接受LVD治疗,术后加用ADV以及乙肝免疫球蛋白。患者最终发生LVD和ADV多重耐药。

小结

到目前为止,还没有一个联合治疗的方案被证实在持续应答方面优于单药治疗。无论对核苷初治患者还是耐药患者,联合治疗增加费用但不能增加疗效;另外,联合治疗不能避免耐药的发生,也没有证实能降低耐药率低的药物的耐药发生率。因此,无论对核苷初治患者还是拉米夫定耐药的患者,单药比联合治疗好。

反方

目前,在慢性乙肝抗病毒治疗中,多数核苷类药物单用耐药发生率高,如拉米夫定治疗初治患者5年耐药率达70%,阿德福韦治疗HBeAg阴性初治患者,5年基因型耐药率达29%,替比夫定治疗HBeAg阳性初治患者,2年耐药引起的病毒学突破率达21.6%,替比夫定治疗HBeAg阴性初治患者,2年耐药引起的病毒学突破率达8.6%。因耐药导致的费用增加要高于联合其他药物治疗费用的增加。另外,一些药物单用疗效不够,单药序贯治疗不能解决耐药,反而易导致耐药。因此,抗病毒药物联合治疗成为慢性乙肝治疗的一个重要选择方案。联合治疗的目标是提高治疗应答,减少耐药发生。

治疗核苷初治患者:联合治疗优于单药治疗

联合治疗可减少或延缓耐药的发生。研究显示,LVD联合其他药物治疗可明显降低LVD耐药发生率。LVD联合ADV,耐药发生率显著低于LVD单药(2%对20%,P<0.003),LVD联合PEG干扰素,耐药率也显著降低(P<0.001)。与之相反,长期、序贯单药治疗方案可选择出多药联合耐药病毒株。

与单药治疗相比,联合治疗可增加或协同增加抗病毒作用,改善治疗终点。2004年AASLD年会上Lau报告的一项研究显示,恩曲他滨(FTC)+ADV联合治疗核苷初治HBeAg阳性患者48周,HBV DNA中位数改变优于ADV单用治疗。2005年Janssen报告,PEG IFN α-2b+LVD联合治疗HBeAg阳性患者52周,血清HBV DNA下降幅度比PEG IFNα-2b单药治疗大。

治疗拉米夫定耐药患者:联合治疗优于单药治疗

Marcellin等报告,ADV+LVD联合治疗拉米夫定耐药HBeAg阳性患者48周,HBeAg消失的患者比例高于LVD单用治疗(17%对0%,P<0.001)。对于耐药病毒,联合治疗比单药序贯治疗抑制效果更好。如在拉米夫定耐药患者中,加用阿德福韦比改用阿德福韦疗效好,且耐药率低。2006年EASL会议上,Lampertico 报告的一项多中心研究结果显示,对于LVD失效患者,加用ADV组病毒学反弹率(4%对15%,P<0.001)和ADV耐药率(0%对8%,P<0.001)显著低于改用ADV组。

2006年AASLD年会上Lampertico报告了一项回顾性/前瞻性多中心队列研究,该研究比较了LVD耐药HBeAg阴性患者改用ADV单药或加用ADV的疗效。结果显示,平均随访33个月,两组HBV DNA转阴率无显著差异,均为80%左右,但ADV单药组ADV累计耐药率显著高于LVD加用ADV组(0对16%,P<0.001)。这一研究的意义在于,对于LVD耐药患者,挽救治疗应采用联合方案。另一项由Marzano报告的研究中,治疗LVD耐药的慢性乙肝患者,ADV联合LVD获得的完全病毒学应答率高于ADV单药治疗。

最新美国AASLD指南建议,对于抗病毒药物耐药HBV的治疗,更多推荐使用联合治疗方案而不是单药治疗。

小结

在慢性乙肝治疗中,单药序贯治疗不能解决耐药,对于已产生耐药的患者,联合治疗可增加或协同增加抗病毒作用,同时,有不同交又耐药特点的药物联合可降低耐药发生的潜在危险。因此,无论核苷初治的患者还是对拉米夫定耐药的患者,联合治疗更好。

编后

本次辩论的正反方分别是北京地坛医院成军教授和上海复旦大学华山医院施光峰教授。辩论中,两位教授唇枪舌战,一方引经据典,一方旁征博引,双方均论据有力,论证充分,同时不乏诙谐幽默,引起了全场医师的共鸣,许多医师争相表达自己的观点。在针锋相对辩论的同时,两位专家也再三表示,治疗领域可以有不同的观点,辩论的目的是学习和交流,并不代表论辩双方的个人观点,临床医师应全面看待辩论双方的意见。