正确应对乙型肝炎母婴传播

　　
作者 甘肃庆阳市人民医院传染科 刘娟 魏六栓

　　我国为乙型肝炎的高发区，2006年病毒性肝炎血清流行病学调查结果显示，全国1～59岁人群HBsAg携带率为7.18％，估计现有的慢性HBV感染者约9300万人，慢性乙型肝炎（CHB)患者约30万例，母婴垂直传播是造成我国众多慢性携带者的重要原因。随着我国人民生活水平的提高、保健意识的增强，人们对生育健康的要求也随之增长。

　　1 孕前评估及治疗

　　HBV感染不是妊娠的禁忌证，在我国这样一个经济水平相对落后的国家，育龄期妇女孕前检查工作开展困难，大部分慢性HBV感染者被漏诊，使得孕前这种疾病的诊断延迟和治疗不足。妊娠是一个正常的生理过程，在这个过程中全身多个系统发生了较大的改变，同时也承担了胎儿的新陈代谢及营养物质的供给，妊娠本身就加重了肝脏负担，而慢性HBV感染的妇女一旦怀孕，肝脏有可能受到叠加的损害；在这个正常的生理过程中也可能出现与妊娠有关的肝脏疾病，导致妊娠期期肝功能障碍，很大程度上威胁胎儿和孕妇的生存率。

　　对于已确诊为HBV感染的育龄妇女，如计划怀孕，应全面体检，进行严格的孕前评估，对肝脏疾病活动度进行仔细分析，确认自身健康，以获取远期受益。乙型肝炎相关检查指标正常且未应用任何药物治疗则可正常妊娠；应用抗病毒及保肝药物控制病情者则依据选择的抗病毒药物及停用保肝药物6个月以上复查各项肝功指标恢复情况决定妊娠时机。

　　干扰素是目前公认治疗CHB的重要药物，具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用，并且有一定的安全性和明确的疗程，停药半年以上可考虑妊娠，因此对未妊娠有生育要求的育龄期妇女，并期望在短期内完成治疗的患者，干扰素是理想的治疗策略。长期规范抗病毒治疗可降低严重肝病的发生率，核苷和核苷酸类药物有导致病毒变异产生耐药的可能，突然停用可出现病毒反跳、诱发或加重肝损害，因此育龄妇女在生育前不要盲目服用核苷和核苷酸类药物，也不能以怀孕为目的自行终止药物治疗。服用拉米夫定、替比夫定、替诺福韦期间妊娠，可在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下评估孕妇及胎儿的健康风险后继续维持治疗，目前认为拉米夫定、替比夫定是怀孕期间最安全的治疗选择，能显著降低母体HBVDNA水平，使血清转氨酶复常及HBeAg血清学转换。阿德福韦酯被归为妊娠C类用药，可影响胎儿发育，恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分，目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，服用上述2种药物期间不推荐怀孕。对于干扰素治疗无应换用其他核苷和核苷酸类抗病毒药物未达治疗终点的患者，应当明确告知潜在风险，并告诫采用可靠的避孕措施。

　　2 孕期监测及治疗

　　2．1 一般治疗及监测

　　目前通过抗病毒治疗只能控制乙型肝炎进展，却不能彻底根除病毒。CHB育龄期妇女的学历、职业及家庭环境有差异，对孕前保健知识和该疾病缺乏准确认知，这可能会降低疾病控制率。长期以来我国在实施孕产妇健康管理方面取得了较好的效果，很大程度上促进了病情好转，显著提高了生活质量。以此为借鉴，针对感染HBV的育龄期妇女推广专项健康教育，加强疾病知识普及，消除或减轻患者及家属焦虑和恐惧感，建立良好医患关系，提高患者检查及治疗的依从性，建立健全健康行为模式，以增加降低感染风险的功率。健康教育内容可从发病原因、常见症状、治疗方案、针对不同阶段提出干预措施及母婴预后等方面着手，指导孕妇适当休息，在保证重要营养物质需要量的前提下摄取适宜的热量，控制孕期体重过度增长，减少妊娠并发症和剖宫产的风险，保证安全度过孕期。基础治疗往往是患者及家属迫切须要而临床工作中最容易忽视的。在孕期定期监测乙型肝炎相关检查指标同样重要，一旦发现异常，医生就能根据情况及时处理。羊膜腔穿刺术是最常用的侵袭性产前诊断技术，但对HBVDNA≥107拷贝/ml的母体行羊膜穿刺术可显著增加宫内感染的几率，应尽量避免。

　　2．2 抗病毒治疗

　　一般认为妊娠晚期损害胎盘屏障的因素增多，且胎盘本身的通透性增高，病毒传播的机会明显增加，所以宫内感染主要发生在孕晚期。母体肝功能异常与HBV宫内感染无关，血清HBVDNA水平与宫内感染呈正相关门，因此对于HBVDNA水平较低的妊娠女性暂不必抗病毒治疗，而所有肝硬化、妊娠晚期HBVDNA>107拷贝/ml、既往有HBV阳性婴儿生产史且HBVDNA>106拷贝/ml的孕产妇应依据个体化差异，充分告知受益与风险，选择应用安全的抗病毒药物。

　　干扰素有抗增殖和致畸作用，妊娠期间不能应用，阿德福韦对胎儿发育有不良影响或致畸作用，妊娠期间忌用；替诺福韦和替比夫定属于妊娠用药B类药，孕中晚期使用对胎儿无明显影响，拉米夫定虽然属于C类妊娠用药，但妊娠晚期用于预防HBV母婴传播时是安全的，不增加新生儿出生缺陷，有研究表明拉米夫定用于胎龄小于12周或整个孕期都是安全的，而且母体病毒载量减少到<106拷贝/ml，HBV母婴传播可能会有效地被阻断，比高效价乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）阻断母婴传播更有效。替比夫定为新型左旋核苷和核苷酸类药物，近年来应用于妊娠晚期的研究逐渐增多。有报道指出在妊娠晚期对患有CHB的孕妇予以替比夫定抗病毒治疗，一方面可控制乙型肝炎活动，改善肝功能异常的情况，增强患者对妊娠及分娩的耐受能力，减少母婴并发症发生；另一方面有助于减少HBV母婴垂直传播，对孕产妇及胎儿无明显不良反应。韩国荣等报道在妊娠期给予替比夫定抗病毒发生围生期的感染率明显下降，并且未有不良事件发生。但对于产妇分娩后是否可停药、何时停药等方面相关文献未有明确说明，可能与停药后发生的副作用有关。

　　2．3 被动免疫

　　已感染HBV的孕妇，不需注射乙型肝炎疫苗，而孕晚期应用高效价HBIG亦无预防乙型肝炎母婴传播的作用，也没有可靠的证据支持在怀孕最后3个月依次对母体注射3针HBIG能降低孕妇血清HBVDNA水平这一观点。

　　3 分娩方式

　　既往提倡通过剖宫产来减少胎儿通过产道时与母体含有HBV的血液、羊水和分泌物接触而受到感染的机会。目前在这一问题上已达成了一致意见，即不能以降低HBV的母婴传播为目的而选择剖宫产。王慧华等Meta分析认为，经过主一被动联合免疫可成功减少母婴垂直传播，娩出方式与HBV感染率无相关性。HBV的垂直传播与HBsAg在卵巢的卵泡和胎盘的表达之间有相关性，因此选择剖宫产对阻断乙型肝炎垂直传播意义不大。

　　4 产后管理

　　4．1 主动联合被动免疫

　　对新生儿采取主动联合被动免疫为公认的阻断乙型肝炎母婴传播的关键环节。乙型肝炎疫苗可诱导人体主动产生抗-HBs，将病毒清除，阻止感染，并不会伤害肝脏，从而使人体具有预防乙型肝炎的免疫力；高效价HBIG通过中和入侵人体的HBV并将其清除，从而使机体迅速获得被动保护免疫，阻止感染。对于足月新生儿在出生后12h内（推荐越早越好）给予乙型肝炎疫苗（酵母10ug，CHO20 ug）联合高效价HBIG（100-200U）在不同部位注射，可显著提高阻断效果；对于低体质量、早产、剖腹产等非正常出生的这部分新生儿因其免疫系统发育不成熟，最好推迟接种乙型肝炎疫苗的时间，但12h内（推荐越早越好）必须注射足量高效价HBIG，待生命体征稳定后需要接种4针乙型肝炎疫苗。

　　具体方法如下：如果早产儿生命体征稳定，出生体质量≥2000g时，即可按0、1、6个月3针方案接种，最好在1、2岁再加强1针；如果早产儿生命体征不稳定，应首先处理相关疾病，待稳定后再按上述方案接种，如果早产儿出生体质量<2000g，待体质量到达2000g后接种第1针（如出院前体质量未达到2000g，在出院前接种第1针）、2个月后再重新按0、1、6个月3针方案进行。单独使用乙型肝炎疫苗很大程度上降低了阻断效果，必须要强调的是联合应用HBIG及注射时间，及时对新生儿注射HBIG，使其发挥作用，提高阻断效果。采取以上联合正规预防措施，新生儿保护率可达90％以上，能明显降低HBV母婴传播，增强婴儿HBsAg保护性抗体，体内母源性HBeAg及抗-HBe亦随之降低甚至转阴。进行HBIG和乙型肝炎疫苗联合免疫后，仍有5％～10％的婴儿感染了HBV，可能的原因除宫内感染外，与母亲高HBVDNA载量、合并人免疫缺陷病毒感染、父亲HBsAg阳性、HBV变异、新生儿联合阻断不及时、全程免疫未完成等有关。

　　4．2 哺乳选择

　　母乳中含有婴儿所需的全部营养，容易消化、吸收，可被婴儿机体有效利用，是新生儿获取营养物质重要途径。慢性HBV感染产妇的母乳中可检测到HBV，具有传染性，但没有足够的数据证明，经正规联合免疫预防后的新生儿给予具有高传染性的母乳喂养有被感染HBV的风险。医生应鼓励母亲哺乳，无需关注乳汁中是否有HBV病毒及病毒含量高低。拉米夫定在母乳中的浓度与血浆中的相似，建议服药中的妇女不要哺乳婴儿；在大鼠实验中替比夫定、恩替卡韦可通过乳汁分泌，是否通过人类的乳汁分泌尚不清楚，母体服用核苷和核苷酸药期间是否可给予母乳喂养报道较少。

　　5 小结

　　阻断HBV母婴垂直传播相关研究虽取得了些进展，收集了一定的证据，但仍存在不少问题和争议。对垂直感染的阻断应从怀孕前开始，通过监测乙型肝炎相关指标、合理选择治疗方案，把HBV控制在最低水平，预防孕前严重肝病的发生；在孕期对母婴综合评估，更好地进行干预，以减少慢性HBV感染的育龄妇女将HBV传播给下一代的风险，慎重对待慢性HBV感染孕妇抗病毒治疗的问题；对新生儿采取联合正规免疫等策略可显著减少感染，是有效阻止母婴垂直传播的关键手段。正确地处理母婴垂直传播相关环节，可一定程度上降低孕产妇和围生儿的病死率，取得良好的妊娠结局。妇产科及肝病科医生在解决这个问题上起到最关键的作用。但还有一些具体的问题，包括哺乳期间抗病毒治疗的安全、乙型肝炎育龄期妇女生育前的健康教育以及孕前抗病毒药物选择等方面不容忽视。

　　摘自：临床肝胆病杂志第30卷第11期