导致肝脏损害的药物

肝脏是人体代谢异物的主要器官，在药物代谢中起着重要的作用。大多数药物在肝内经过生物转化作用而被清除，有些药物本身或其代谢产物，可对肝脏造成损害 ，导致药源性肝病。近年来，随着药物种类的不断增多，药源性肝损害的发生率也相应增加。据统计，其发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热。药源性肝病可占所有黄疸住院病人的2％～5％或急性肝炎住院病人的10％。对肝脏有损害的药物多达600余种。

一，药物性肝损害的发病机制 根据发病机制不同，药源性肝病可分为中毒性肝损害和变态反应性肝损害。中毒性肝损害是药物或其代谢产物直接损害肝脏；变态反应性肝损害为药物半抗原与肝细胞中的大分子物质结合形成半抗原-载体复合物而获得抗原性，引起药物变态反应，产生免疫性肝损害。

中毒性肝损害 某些药物在肝内经过细胞色素P450 作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基等，它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的Ca-ATP 酶系，使细胞内外环境Ca 的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。药物对肝脏的直接毒性往往与给药剂量的有关。

变态反应性肝损害 临床上发生的药源性肝损害，大多为变态反应性肝损害，它与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、个体遗传差异等方影响。药物半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原，肝的特异蛋白质包括肝细胞的部分膜成分、肝细胞膜的微粒体成分或含有肝特异性抗原的可溶性成分。其肝的特异性抗原经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致变态反应。该反应包括体液免疫和细胞免疫。

二，药源性肝损害的临床表现 药源性肝损害的临床表现变化很大，一般可分为急性和慢性两大类。

急性药源性肝损害

1，肝细胞中毒型损害（1）肝细胞坏死 临床表现为肝细胞性黄疸，其症状群很像病毒性肝炎。主要症状为乏力、食欲减退和恶心。严重病例可表现为急性或恶急性肝坏死，包括深度黄疸、出血、昏迷乃至死亡。（2）急性脂肪变性 其临床特点和生化改变与妊娠急性脂肪肝和Reye 综合征相似。

2，肝内胆汁瘀积型肝损害 （1）肝细胞-毛细管胆管型胆汁瘀积 其临床表现为毛细胆管、肝细胞和星状细胞内有胆汁瘀积，肝细胞呈气球样变性、羽毛状变性和灶性坏死等。临床上黄疸较深且持续时间长，ALT(谷丙转氨酶) 、胆固醇均增高。（2）毛细胆管型胆汁瘀积 主要为肝小叶中心区有胆汁瘀积，毛细胆管内有胆栓，肝细胞内有胆色素沉着。临床可有黄疸，但ALT和胆固醇多正常。

混合型肝损害 临床上多有黄疸和消化道症状。

慢性药源性肝损害

1，慢性肝炎 该型肝炎多有长期服药史，如服甲基多巴 磺胺药 阿霉素 导烟肼等，临床多为缓慢起病，有乏力、厌食、肝区疼痛、黄疸等症状，可见肝脾肿大、肝掌、蜘蛛痣及肝外表现。

2，慢性肝内胆汁瘀积 临床上有长期黄疸，皮肤黄，肝脾肿大等。

3，脂肪肝 门冬酰胺酶可引起慢性脂肪肝。临床表现可有肝肿大、ALT升高和胆红素轻度至中度增高、凝血酶原时间延长等，肝细胞呈弥漫性脂肪变性。

4，肝磷脂蓄积症 胺碘酮等可出现此症。临床表现为乏力、低热、肝脾肿大等。

5，肝血管病变 药物引起的肝血管病变主要包括：（1）肝紫斑病；（2）肝静脉血栓形成；（3）肝小静脉闭塞。

6，肝硬化 可见脂肪变性，肝细胞气球样变性和坏死、纤维化，最终形成肝硬化。

7，肝肿瘤 分良性和恶性两种，多与长期口服避孕药有关，目前尚缺乏直接证据。

8，肝肉芽肿 多见于口服保泰松、奎尼丁、磺脲类降糖药、甲基多巴、肼苯哒嗪、青霉素等。多在肝活检、尸检时发现。

三，对肝脏有损害的物

1，全身麻醉yao 氟烷 氯仿 安氟醚 甲氧氟烷 三氯乙烯 三氟乙基乙烯醚 二乙烯醚等可损害肝细胞。

2，抗癫痫药 三甲双酮 丙酸 卡马西平 苯妥英 苯巴比妥可引起肝细胞-毛细胆管型或混合型损害。

3，抗精神病药 氯丙嗪 甲哌氯丙嗪及其他吩嗪类药物和氯哌啶醇 环类抗抑郁药阿米替林。

4，解热镇痛药 水杨酸类 布洛芬 消炎痛 别嘌呤醇 保松 金制剂等可引起转氨酶升高。

5，骨胳肌松驰药 硝苯海呋因 氯苯唑中致胆汁阏积。

6，类固醇类 同化类固醇 避孕类固醇可致胆汁阏积。

7，口服降糖药 醋磺已脲 甲磺丁脲等磺脲类可引起肝细胞型损害。

8，抗甲状腺药 甲亢平 他巴唑 甲基硫氧嘧啶 硫尿嘧啶可引起肝细胞-毛细胆管型损害，丙基硫氧嘧啶可致肝细胞损害。

9，抗微生物药 氨苄青霉素 羟氨苄青霉素 羟苄青霉素 克林霉素 利福平 异烟肼可引起肝细胞型损害；氯霉素 磺胺类 硝酸呋类 对氨基水杨酸类 灰黄霉素可引起肝细胞-毛型或肝细胞型损害；四环素可引起脂肪坏死；红霉素 无味红霉素和三乙酰竹桃霉素可引起肝细胞-毛细胆管型损害。二性霉素B可引起变态反应性肝炎伴肝脂肪变性。

10，心血管药 缓脉灵 苯茚二酮(抗凝血药) 氯酮(利尿药) 嗪类利尿药 甲基多巴 速尿 普鲁卡因酰胺 奎尼丁 安妥明 安吉林可引起肝功异常。

11，抗癌药 左旋门冬酰胺酶 氮胞苷 重氮丝氨酸 甲苄肼 争光霉素 氨甲蝶呤 丝裂霉素 光辉霉素 6-巯基嘌呤 乌拉坦 瘤可宁 环磷酰胺 硫唑嘌呤 马利蓝等可引起肝损害。

12，其他药物 扑热息痛 偶氮磺胺吡啶 聚烯吡酮碘可引起肝细胞型损害；双硫醒 偶氮磺胺吡啶引起混合性肝细胞型损害；青霉胺 丙氧吩可引起肝细胞-毛细胆管型肝损害。

对乙酰氨基酚 保泰松 氯唑沙宗 氟哌酸 环丙沙星 罗红霉素 酮康唑 环孢霉素A 吡嗪酰胺 联苯双酯 非诺贝特 吉非贝齐 烟酸 洛伐他丁 甲基多巴 胺碘酮 肼苯哒嗪 卡托普利 格列本脲 西咪替丁 雷尼替丁 丙戊酸钠 溴隐亭 甲睾酮 康力龙 尼尔雌醇 复方炔诺酮 环丙孕酮。