长期使用核苷（酸）类药物安全吗？

　　慢乙肝：长期使用核苷（酸）类药物安全吗？

　　导读：过去二十年中，核苷（酸）类似物（NAs）口服抗病毒药物的发展彻底改变了慢性乙型肝炎（CHB）的治疗。目前，已有6种新药被批准用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗。根据它们的化学结构，这些药物进行分类：三种核苷类似物包括拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦，两种核苷酸类似物包括阿德福韦酯和替诺福韦（TDF）以及新批准的替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。

　　众所周知，NAs能有效抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制并降低疾病进展和肝脏事件的风险，但它们不能清除HBV复制模板，即共价闭合的环状DNA。因此，在NA治疗期间很少发生乙型肝炎表面抗原血清学清除。因此，大多数患者需要长期NA治疗，这对NA治疗的长期安全性提出了一个合理的关注。

　　虽然NAs通常安全且相对无副作用，但是在接受老一代核苷酸类似物的患者中，很小一部分患者可能出现肾小管和骨骼的毒性。替比夫定治疗的患者也有肌肉毒性和周围神经病变的独特不良事件报道。肝硬化患者可能发生乳酸酸中毒的罕见副作用。随着TDF越来越多地用于减少HBV的母婴传播，妊娠和哺乳安全已成为肝病学家和产科医生的基本话题。

　　鉴于在全球范围内接受NAs的患者人数众多，即使这些毒性中的任何一种的风险很小，都可以转化为重大的医疗问题。但是，最近7年真实世界研究队列的结果令人放心，并没有患者因药物相关副作用停用恩替卡韦。研究人员系统检索了电子文献数据库中核苷类似物安全性相关的文章，审查和评估了6种核苷酸类似物的安全性的最新证据，研究结果发表于Aliment pharmacol Ther杂志。

　　研究结果

　　➤ 肾毒性

　　对53 500名中国CHB受试者进行的大规模人群研究表明，NA治疗一般不会增加包括肾功能衰竭和肾替代疗法（RRT）在内的肾功能不全事件的风险；这些事件发生率分别为1.4%和0.7%。研究结果提示，通过适当监测肾功能，并适当调整核苷酸类似物剂量，可以使用核苷酸类似物而不增加CHB患者临床上显著的肾脏事件。

　　➤ 骨毒性

　　骨毒性是另一个主要问题，因为CHB本身也影响骨骼系统。82%的中国CHB患者发现维生素D缺乏症。NA不具有直接的骨骼效应，相反，它们对近端肾小管的作用可能与磷酸尿和骨质流失有关。在骨质疏松性、骨折潜在危险因素的CHB患者中，TAF改善了患者肾脏和骨骼的安全性，可能是更理想的NA。

　　➤ 癌症风险

　　一些早期动物研究中显示恩替卡韦有潜在的致癌作用，因此总是有人担心抗病毒治疗对非肝癌风险的影响。以香港44 444名受试者为对象进行的一项基于人口的研究显示，与未接受治疗的患者相比，接受NA治疗的患者与各种常见恶性肿瘤相比具有相似的风险。

　　2006 年在全球发起的“080”大规模多中心临床试验，对比恩替卡韦和其他核苷（ 酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的疗效和肿瘤的发生率。研究结果显示，长期服用恩替卡韦治疗与其他药物相比，没有增加肝脏或其他部位肿瘤发生的风险。

　　➤ 肌肉毒性

　　替比夫定治疗的患者可能会出现肌肉毒性，但并不常见，且没有横纹肌溶解症或心肌炎病例报道，但仍建议定期监测这类患者的肌酸激酶并监测肌肉毒性症状。

　　➤ 安全妊娠

　　美国肝病研究协会（AASLD）的最新指南支持妊娠期间使用TDF、替比夫定和拉米夫定，而欧洲肝脏研究协会（EASL）的指南考虑到TDF的高病毒学疗效，只推荐了TDF。

　　研究结论

　　现在可以通过大量真实世界中的队列和长期随访的临床试验获得更多数据来更好地确定核苷类似物的长期安全性。核苷酸类似物最多见的副作用为消化道反应，包括恶心、腹胀、腹泻等，大多数服药几天后可适应，如症状明显也可改为饭后服用，以减少胃肠道刺激，或听从医生的建议改用其他核苷类药物或加服胃药，但恩替卡韦需空腹服用。另外长期治疗需注意药物产生耐药性。

　　信源：G. L.-H. Wong et al.Long-term Safety of Oral Anti-viral Treatment for Chronic Hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2018;47(6):730-737.