聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎

　　专家共识 | 聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎

　　本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权，仅限于非商业应用。
作者：张文宏 张大志 窦晓光 谢青 江家骥 陈新月 任红（审阅）

　　作为国内应用聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，Peg-IFN）治疗慢性乙型肝炎（以下简称慢乙肝）的临床专家建议和共识，《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》（简称《专家建议》）于2007年在《中华传染病杂志》上发布，并于2010年和2012年分别进行了更新。既往几个版本的《专家建议》描述了聚乙二醇干扰素适用人群（baseline guided therapy，BGT），根据治疗应答调整治疗方案（response guided therapy，RGT）的基本原则，以及根据不良反应进行剂量调整以及不良反应对症处理的方案。《专家建议》作为慢乙肝管理临床指南的补充，加深了临床医师对干扰素个体化治疗慢乙肝的认识，对合理应用干扰素起了积极的指导作用。

　　自《专家建议》上一次更新以来，随着我国《慢性乙型肝炎防治指南》和国际慢乙肝治疗指南的更新和临床研究的不断深入，对于Peg-IFN在慢乙肝治疗方面也有了新的循证医学证据和新的认识。2017年，专家组在遵循《专家建议》原则的前提下，对部分建议进行细化和补充，并对当前聚乙二醇干扰素治疗的相关热点问题进行探讨，形成新版《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》，以进一步规范聚乙二醇干扰素治疗慢乙肝的临床应用，提高疗效，帮助更多患者实现慢乙肝治疗目标。

　　一、慢乙肝治疗目标

　　慢乙肝治疗目标是延缓慢乙肝的进展，降低肝硬化、肝细胞癌的发生率，提高患者的生存率。2015年美国肝病研究学会（AASLD）、2015年亚太肝脏研究协会（APASL）、2015年中华医学会肝病学分会、2017年欧洲肝病研究学会（EASL）慢乙肝指南均强调慢乙肝治疗的理想终点是持久的HBsAg清除伴或不伴血清学转换。特别是中国新版慢乙肝指南首次提出了临床治愈的概念。即停药后HBV DNA持续阴性，ALT复常，HBsAg消失，肝组织学改善。

　　建议1：对有抗病毒治疗指征的慢乙肝患者，如果条件适宜，即基线HBsAg水平较低或（和）治疗过程中HBsAg应答良好者，应尽可能追求理想终点，从而达到临床治愈，即HBsAg阴转和（或）血清学转换。

　　二、慢乙肝的治疗时机把握

　　免疫活动期即免疫清除期慢乙肝患者是抗病毒治疗的最佳时期。免疫活动期的特点是丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续性升高或波动，病毒复制，肝脏炎症活跃，肝组织有明显的炎症或纤维化。根据患者ALT水平来把握干扰素治疗时机非常重要。ALT水平变化是目前慢乙肝患者免疫应答相对直观的指标。免疫活动期患者的ALT水平随免疫反应状态不同，呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT水平较高的患者免疫反应较强，ALT水平较低患者免疫反应较弱。ALT较高水平[如2×正常值上限（ULN），甚至5×ULN以上]、血清HBV DNA较低水平（如1×106拷贝/ml以下）、较明显的肝细胞炎性反应坏死（如G2以上）的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。

　　此外，大约5%～15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，即免疫再活动期，表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA中到高水平复制（＞20000 IU/ml），ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢乙肝，免疫再活动期同样是抗病毒治疗的理想时机。

　　建议2：慢乙肝患者，无论HBeAg阳性或阴性，只要处于免疫活动期和再活动期，且无Peg-IFN禁忌证，均可以选择Peg-IFN抗病毒治疗。

　　三、个体化治疗应用原则

　　我国指南与国际上的指南或共识对于Peg-IFN治疗慢乙肝的剂量和疗程都有明确的阐述。Peg-IFNα-2a治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的推荐剂量都是180μg，每周1次皮下注射，推荐疗程都是1年。原则上不推荐无依据地随意延长治疗疗程。

　　根据24周应答情况调整治疗方案即RGT原则，而不是一年。因此，在尽可能短的有限时间内预测长期治疗的效果至关重要。近年来，长期疗效预测研究取得很大进展，为临床提供了许多有益的、可供参考的循证医学证据。慢乙肝疗效预测研究中涉及的预测指标主要是治疗早期HBV DNA水平变化、HBeAg定量或半定量变化、特别是HBsAg定量变化。

　　建议3：个体化治疗方案：根据患者对药物的耐受性和应答情况决定患者的药物用量和疗程，以及是否停止治疗。治疗前和治疗过程中应定期进行HBV DNA、HBeAg和HBsAg定量检测，特别是HBsAg在指导治疗方案调整中起重要作用。

　　
四、初治患者个体化治疗应用策略

　　（一）治疗前疗效评估

　　建议4：Peg-IFN治疗可能获得较好临床疗效的人群即根据基线水平选择治疗方案的原则：基线时ALT高水平或波动、HBV DNA＜2×106-8 IU/ml或波动、HBsAg定量相对较低（低于25 000 IU/ml）。

　　（二）治疗期间用药调整

　　建议5：治疗期间调整治疗方案即根据治疗应答调整治疗方案的原则和停药原则。

　　HBeAg阳性患者：

　　Peg-IFN治疗24周时，若HBsAg定量≤20000 IU/ml继续治疗至48周。治疗48周后再评价: 若HBV DNA降至检测下限并发生HBeAg血清学转换且HBsAg降至低水平（< 200 IU/ml）可延长治疗至72周，原则不超过96周，争取实现HBsAg清除；若48周HBV DNA降至检测下限，仍未发生HBeAg血清学转换但HBsAg稳定下降或清除的患者，继续延长治疗至72周，争取实现HBsAg血清学转换；若48周仍未发生HBeAg血清学转换且HBsAg未明显下降的患者，停用Peg-IFN，使用NAs长期治疗。

　　Peg-IFN治疗24周时，若HBV DNA下降＜2lg IU/ml，则建议联合NAs治疗。

　　Peg-IFN治疗24周时，若HBsAg定量＞20 000 IU/ml且HBV DNA下降＜2lg IU/ml，建议停用Peg-IFN，使用NAs长期治疗。

　　HBeAg阴性患者：

　　Peg-IFN治疗24周时，若HBsAg下降≥1 lg IU/ml，继续治疗至48周。

　　若24周时HBV DNA下降＜2 lg IU/ml，则建议联合NAs治疗。

　　Peg-IFN治疗24周时，若HBsAg下降＜1 lg IU/ml且HBV DNA下降＜2 lg IU/ml，建议停用Peg-IFN，使用NAs长期治疗。

　　对Peg-IFN治疗48周HBV DNA降至检测下限且HBsAg降至10 IU/ml的患者，可延长治疗至72周或更长，追求临床治愈；否则停用Peg-IFN，使用NAs长期治疗。

　　
五、核苷（酸）类似物（NAs）经治患者Peg-IFN个体化应用策略

　　（一）NAs经治患者Peg-IFN治疗前疗效评估及选择

　　NAs长期治疗部分应答者包括仅病毒学应答者和病毒学应答且出现HBeAg消除甚至血清学转换的患者，这些患者虽已取得部分应答，但难以实现停药后持久应答。

　　建议6：对于NAs经治的患者，在以下部分人群中应用序贯联合Peg-IFN策略，有机会实现满意、基至理想治疗终点，从而追求临床治愈。

　　HBV DNA持续低于检测下限且HBeAg ＜100 PEIU，序贯联合Peg-IFN可实现较高的HBeAg血清学转换率。在此基础上根据患者情况可进一步追求HBsAg清除。

　　HBV DNA低于检测下限，HBsAg＜1 500 IU/ml且HBeAg消失，序贯联合Peg-IFN可实现较高的HBsAg清除率。

　　（二）NAs经治患者Peg-IFN治疗期间用药调整

　　对于NAs经治患者，除了基线HBsAg水平可以预测序贯/联合Peg-IFN的疗效，Peg-IFN治疗早期HBsAg定量变化同样可预测应答情况，有利于适时调整治疗方案或延长疗程从而提高持久应答率并节约医疗资源。

　　建议7：NAs经治患者联合/序贯Peg-IFN治疗后，若24周HBsAg＜200 IU/ml或下降≥1 lg IU/ml，则建议继续Peg-IFN治疗至48周；若24周HBsAg≥200 IU/ml且降幅＜1 lg IU/ml，则根据HBeAg变化情况决定是否继续治疗，若HBeAg明显下降或清除/血清学转换，则继续Peg-IFN治疗至48周，否则停用Peg-IFN，并使用NA长期治疗。Peg-IFN治疗48周时若获得HBsAg清除，则停药随访；48周时若未实现HBsAg清除可以选择Peg-IFN治疗至72～96周，若获得HBsAg清除或HBeAg血清学转换，则可停药随访，否则停用Peg-IFN，并使用NAs长期治疗。

　　六、肝细胞癌高危人群Peg-IFN应用策略

　　（一）基线肝细胞癌高风险的慢乙肝患者

　　在慢乙肝自然史中，非肝硬化慢乙肝患者的肝细胞癌（HCC）年发生率为0.5%～1.0%，肝硬化患者HCC年发生率为3%～6%，远高于我国一般人群的肝癌发生率（约0.026%）。随着强效、低耐药抗病毒药物的问世，慢乙肝患者发展为重症肝炎/肝硬化的比例逐步减少，然而还无法完全消除HCC风险。

　　干扰素具有多种生物学功能，例如抗病毒、抗增殖、抗血管生成和免疫调节作用，因此干扰素还可以通过抑制肿瘤血管增生和抗肿瘤细胞增殖实现其抗肿瘤效应。

　　建议8：慢乙肝是HCC的危险因素，乙肝相关的肝硬化是HCC的高危因素。对于HCC高风险人群，若无干扰素禁忌证，建议可以选择Peg-IFN进行抗病毒治疗。

　　（二）HCC切除术后人群

　　目前手术切除仍是治疗原发性肝癌的首选方法，但是肝癌根治性切除后患者的5年复发率高达61.5%，这成为肝癌临床治疗的难题，显著影响了肝癌的远期疗效和预后。

　　建议9：对于HBV相关性HCC的患者，接受手术、介入、消融等综合治疗后，若无干扰素α使用禁忌，建议可选用干扰素α（包括Peg-IFNα）作为辅助治疗，以期减少、预防肝癌术后复发的可能。

　　七、儿童慢乙肝患者

　　建议10：儿童慢乙肝抗病毒治疗，可以选择干扰素α包括Peg-IFNα为主的治疗方案。儿童慢乙肝抗病毒治疗由于其不同年龄段、不同个体、不同个体依从性和病变的差别等，抗病毒药物的选择和个体化针对性治疗显得比成人期更为重要。对于肝脏有活动性病变而非干扰素α治疗禁忌证或慎用者，干扰素α包括Peg-IFNα类均可作为一线治疗。ALT升高（＞2×ULN）、低HBV DNA载量、女性以及＜5岁的患儿对IFN应答更理想。

　　对于儿童慢乙肝进行Peg-IFNα治疗可基于体表面积选择用药剂量：
0.51～0.53 m2：45 μg/周
0.54～0.74 m2：65 μg/周
0.75～1.08 m2：90 μg/周
1.09～1.51m2：135 μg/周
> 1.51m2：180 μg/周

　　
八、Peg-IFN治疗中的监测、随访和不良反应的处理

　　慢乙肝抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题，有关技术规范中都有明确阐述。由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物耐受情况等诸多不同，在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要。

　　建议11：关于Peg-IFNα治疗中的监测和随访

　　治疗前应作重要指标的基线水平测定，包括HBV DNA定量、HBsAg和HBeAg定量或半定量、ALT和AST、TBil和DBil、血常规等，应进行肝脏超声或CT检查、双肺影像学检查、眼底检查，检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身抗体［促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）］等指标。

　　对于ALT水平明显升高（＞10×ULN），TBil和DBil正常的患者考虑干扰素治疗时，应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导实施。使用干扰素时，应先密切观察病情变化，同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT 水平开始下降，或已下降至＜10×ULN，不伴有明显胆红素升高则可采用干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始。

　　开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理（见建议12中不良反应的认识和处理），指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间，直至每月监测1次。

　　治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT、HBV DNA、HBsAg和HBeAg，明显下降后或复常后可延长监测间隔时间，直至每3个月1次。HBeAg阳性患者应同时监测HBeAg和抗HBe的定量或半定量变化，同时还可检测HBsAg和抗-HBs的定量变化。同时监测其有无干扰素不良反应的发生。

　　每6个月进行B型超声检查。

　　对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3～6个月随访1次。

　　
建议12：关于Peg-IFN的不良反应的认识及其处理

　　如出现流感样症候群，表现为发热、头痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射Peg-IFN，或在注射的同时服用解热镇痛药。

　　密切监测外周血常规变化：如中性粒细胞≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，应降低Peg-IFN剂量，1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量；如中性粒细胞≤0.5×109/L和（或）血小板＜25×109/L，则应暂停使用Peg-IFN。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。

　　要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。可表现为抑郁、妄想和重度焦虑等症状。出现轻度抑郁者，可对症处理；对症状明显的患者，应与精神科医师共同诊治；对严重精神异常患者，应及时中断干扰素治疗。

　　一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮综合征等，应请相关科室医师共同诊治，严重者应停药。应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标（见建议11）及与甲状腺疾病相关症状。对于TSH正常和甲状腺自身抗体阴性的患者，应每3个月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH异常患者应查明原因，及时处理。一般而言，对于甲状腺功能减退患者，可在甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，对于Grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应与相关专科医师共同诊治，必要时可停止干扰素治疗。

　　其他不良反应：包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止Peg-IFN治疗。

　　九、Peg-IFNα应用尚待解决的问题

　　目前多数证据为来自高加索人群，而关于B/C基因型HBV感染的乙型肝炎治疗的证据不足，当前特别应注意Peg-IFNα的适用人群，方案调整，停药原则等问题。目前根据已有的循证医学证据，首次提出并推荐了NA经治人群序贯Peg-IFNα的基本原则，其目的是为了更加规范的在这一特殊人群中使用干扰素α。因此，当前需要更多在我国人群中的研究以回答下列问题：（1）追求HBsAg清除的过程中，Peg-IFN治疗48周甚至72周时，对是否需要延长治疗有指导意义的HBsAg定量应设为多少？（2）对于HBeAg阴性者，可准确判断治疗应答的HBsAg下降幅度应为多少？（3）初始NA和Peg-IFN联合是否有价值？NA经治患者序贯Peg-IFN治疗的需加强药物经济学研究；（4）Peg-IFN的疗程延长方案应如何实现个体化？（5）非活动性HBsAg携带者是否需要治疗？（6）干扰素治疗是否在降低肝癌发生率中比NA抗病毒治疗更有优势？（7）肝癌术后Peg-IFN的治疗剂量和疗程是多少？

　　摘自：中华肝脏病杂志,2017,25(09):678-686.