慢性乙肝药物替诺福韦酯的疗效及应用

写给基层医生：
慢性乙肝药物替诺福韦酯的疗效及应用

宁波大学医学院附属医院 王德扬 宁波市第二医院 李德周

　　替诺福韦酯（TDF）是目前慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒治疗的一线药物之一，2008年被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于CHB治疗，于2013年经国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于CHB治疗。今年5月20日，国家卫生和计划生育委员会（卫生计生委）向社会公布了首批国家药品价格谈判结果，其中TDF降价67%，药品价格的降低无疑提高了乙型肝炎（乙肝）患者用药的可及性。今年10月，国家卫生计生委会同财政部联合通知，要求各地在10月底前将国家谈判药品纳入新农合报销药品目录。随着各地逐步将TDF纳入医保目录，TDF在CHB治疗中使用率将大幅提高，广大基层医务工作者和CHB患者都迫切想了解TDF的疗效、安全性和耐药等情况。本文根据国内外近年研究证据资料，以及笔者临床应用的初步体会，与大家分享。

　　
TDF疗效和安全性的总体评价

　　TDF的疗效评价

　　TDF属于强效高耐药基因屏障药物，被国际各大权威肝病指南推荐用于CHB抗病毒的一线治疗。

　　TDF治疗CHB初治患者TDF治疗CHB的一项大型全球多中心队列研究，给予TDF或阿德福韦酯（ADV）治疗48周的双盲对照试验结果显示：TDF组病毒学应答率[乙肝病毒（HBV）DNA＜400copies/ml]显著高于ADV组患者；乙肝病毒e抗原（HBeAg）阴性患者中，TDF和ADV治疗组病毒学应答率分别为93%和63%，HBeAg阳性患者中两组的病毒学应答率分别为76%和13%。以上两组研究中ADV治疗组患者在治疗48周后换用TDF，与原TDF治疗组患者一起纳入长期治疗队列，目前治疗7年的数据提示：HBeAg阳性和阴性患者病毒学应答率分别达到99.4%和99.3%；HBeAg阳性患者中，HBeAg消失率为55%，HBeAg血清学转换率为40%，甚至有12%的患者获得乙肝病毒表面抗原（HBsAg）消失，10%的患者实现HBsAg血清学转换。

　　中国TDF治疗CHB患者Ⅲ期临床研究数据显示，TDF治疗96周，HBeAg阳性患者组和HBeAg阴性患者组获得病毒学应答率分别为92.2%和93.5%，HBeAg阳性患者中，HBeAg消失率为35.9%，HBeAg血清学转换率为31.1%。

　　TDF治疗CHB经治患者多项研究结果显示，TDF治疗拉米夫定（LAM）耐药的CHB患者疗效与其治疗CHB初治患者相似，包括LAM治疗病毒学不完全应答者换用或加用ADV患者均有效，但是ADV耐药患者可能会降低疗效。

　　总之，TDF具有强效的抗HBV作用，对初治及LAM、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）经治的CHB患者均有良好疗效，而且众多循证医学证据显示，TDF在各类CHB患者长期治疗中，随访8年的耐药率为0%。笔者在临床工作中先后用TDF治疗多例不同类型的CHB患者，包括初治、经治患者，特别是个别多种核苷类似物耐药或疗效欠佳病例、妊娠乙肝患者，均达到满意的病毒学应答，也未发现有耐药病例。

　　TDF治疗的安全性

　　与TDF相关的不良事件主要有以下两方面。

　　肾脏毒性 TDF主要引起肾脏近曲小管损伤，引起血清肌酐升高、血磷降低和范科尼综合征等。然而，大规模的治疗试验和观察研究报告中，患者肾毒性发生率均低于2%。

　　骨密度 骨密度降低在TDF治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）患者中有过报道，可能与血磷通过肾脏丢失增加有。目前在TDF治疗HBV单独感染患者中，尚未发现对骨密度影响。TDF治疗CHB患者7年研究中，从第4年开始，每年通过扫描对骨密度进行评估，结果显示，平均骨密度持续保持稳定。笔者治疗过的有限病例，也未发现有任何不良反应。

　　TDF治疗妊娠患者的安全性

　　TDF可有效降低慢性HBV感染妊娠女性的HBVDNA水平，预防HBV母婴传播。TDF被欧洲肝病研究学会推荐为HBV感染的妊娠女性的首选药物，被FDA划定为妊娠药物分级的B级药物。目前的研究尚未观察到TDF对母亲或胎儿造成不良结局，以及通过哺乳对婴儿产生不利影响，但是TDF在妊娠期和哺乳期的安全性还需更大规模长期、深入的研究。

　　TDF的临床应用

　　TDF治疗CHB初治患者

　　TDF用于初治的CHB患者，可长期有效地抑制HBVDNA，改善患者生化学和组织学指标，且安全性和耐受性良好，可作为符合CHB抗病毒治疗适应证患者（包括HBeAg阳性、HBeAg阴性和肝硬化）的一线治疗方案之一。

　　下列患者可以考虑优先选用TDF治疗。

　　①对于一些不愿接受干扰素治疗或存在干扰素治疗禁忌证的患者。由于TDF较其他核苷类药物有较高的HBeAg和HBsAg消失率和转换率，有望实现临床治愈，达到停药目标。

　　②无肾病的中老年患者。这部分患者CHB病程长，肝纤维化程度较重，而且其中肝硬化患者较多，肝癌发生率高，这类患者可优先考虑应用TDF治疗。

　　③对于将来有生育要求的患者（包括一胎、二胎）。TDF为妊娠药物分级的B级药物，而且目前在HBV和HIV妊娠期患者治疗中，均未增加不良事件的发生，因此这类患者选用TDF抗病毒治疗后要求生育，可在充分的知情同意前提下继续TDF抗病毒治疗。

　　TDF治疗CHB经治患者

　　①LAM、LdT、ETV经治患者，特别是对上述药物耐药或应答不佳者，可优先考虑换用TDF。

　　②目前在接受LAM和ADV联合治疗的患者，可进行一次全面病情评估，最好选用高敏感病毒学检测方法，若病毒抑制不彻底的患者，可以考虑换用TDF；若病毒抑制彻底的患者，可以根据实际情况、药物性价比以及患者意愿，酌情选择是否换药。

　　③目前单用ADV治疗的患者，对应答良好的患者可酌情换用TDF，但ADV应答不佳或治疗失败患者换用TDF需慎重，可优先考虑换用ETV。

　　TDF临床应用的注意事项
+TDF经过国家药品价格谈判后，药品价格大幅降低67%，并将纳入医保目录，且具有强效低耐药耐受性佳特点，在乙肝抗病毒治疗药物成员中，可称得上性价比较高的药品之一。

　　但TDF尚不是十全十美的药物，在临床实践中，仍需要临床医生严格掌握治疗适应证，根据实际病情，选择抗病毒治疗药物。例如，年轻的育龄女性患者还是首选干扰素治疗；肾病患者或合并有可能导致肾功能异常疾病的患者，优先考虑ETV。

　　TDF治疗期间，除检测乙肝相关指标外，还需检测血肌酐、血磷与血乳酸等，如果患者有骨痛、关节肌肉酸痛等不适时，应随时检测骨密度等相关指标。

　　TDF在国外已上市8年，积累了大量的临床数据，但TDF用于中国CHB患者时间尚短，临床数据不多，在今后的临床实践中还需不断积累疗效、安全性、耐药等方面的数据和经验。