NAs和PEG-IFN联合治疗乙肝研究进展

作者 复旦大学附属华山医院感染科 喻一奇 陈少隆 张文宏

聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）与核苷和核苷酸类药物（NAs）联合应用是否能够提高慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒的疗效，已是目前CHB抗病毒治疗的热点问题。本综述总结了近年来二者联合治疗方面的研究成果和进展。

IFN联合NAs用于初始治疗CHB患者

研究发现，联合治疗过程中病毒载量下降比IFN单药显著，但停药24周后联合治疗和IFN单药治疗的病毒学应答率差异无统计学意义。

由于早期大规模的临床试验结果都提示联合治疗并不优于IFN单药治疗，所以目前国内外相关指南中尚不推荐对初次接受治疗的CHB患者进行IFN和NAs联合治疗。随着高耐药屏障NAs在临床上的广泛应用，临床医师开始关注这些新出现的药物联合IFN是否能取得更好的疗效，近来关于PEG-IFN与该类NAs药物联合治疗的研究也日渐增多。表1对上述探讨IFN联合NAs治疗CHB患者疗效的研究进行了总结，认为PEG-IFN初始联合NAs治疗在获得HBeAg血清学转换或者停药后应答方面的疗效并未优于PEG-IFN单药治疗。

IFN与NAs用于经治患者的序贯/联合治疗方案评价

IFN序贯或换用NAs治疗

有研究表明，用PEG-IFN单药治疗后序贯换用NAs单药治疗，HBeAg血清学转换且HBV DNA<500,000拷贝/ml的发生率及随访3年获得持久病毒学应答率都显著高于NAs单药治疗患者，但并无与IFN单药治疗进行比较的数据。

NAs治疗基础上序贯/联合IFN治疗

在如何优化IFN和NAs联合治疗方案、提高患者疗效方面，国内和国际上已开展多项临床研究。短程NAs先期治疗再加用IFN，或者IFN治疗过程中加用NAs是研究得较为充分的治疗方案，循证医学证据级别也较高。我国的一项随机、开放标签的临床研究结果提示，短程NAs先期治疗对优化PEG-IFN治疗并无显著优势。

另一类序贯治疗方案为先进行较长期的NAs治疗，HBeAg或者HBsAg降至较低水平之后加用或换用IFN。其主要目的在于，先用NAs使HBV载量下降以增加IFN的敏感性，从而通过IFN的治疗而达到停药标准。法国一项研究显示该治疗可引起HBeAg阴性患者的HBsAg下降，认为序贯治疗可能成为HBeAg阴性患者新的治疗选择。亚洲国家CHB患者的病毒基因型多为B和C型，序贯治疗的应答率相比于以基因A型为主的欧美国家为低。

许多研究结果提示NAs治疗后未能获得血清学应答的患者换用或者联用IFN可以获得比继续NAs单用更高的血清学应答和HBsAg阴转率，但整体而言，获得免疫控制的患者比例仍然有待于提高。

NAs联合IFN治疗的时机选择

鉴于NAs序贯IFN治疗的部分研究显示疗效有提高的趋势，但仍与IFN单一用药无显著性的改善。因此需要研究更加合理的优化治疗方案。有研究显示在长期NAs用药后获得较低水平的HBeAg或HBsAg的患者中，序贯联合PEG-IFN可以取得更好的疗效，包括HBeAg血清学转换或HBsAg阴转。

表2对探讨NAs和IFN序贯联合治疗，以期逐渐停用NAs并获得停药后持续应答的研究进行了总结，认为PEG-IFN或NAs经治患者进行序贯或联合治疗以及联合免疫生物细胞治疗是更具应用前景的联合治疗方案。

总结和展望

对于IFN和NAs联合治疗，早期的全球大规模临床试验显示，低耐药屏障NAs和IFN联合治疗并不优于IFN单药治疗。然而最近的一些基础研究却提示NAs联合IFN治疗可能优于IFN单药治疗。首先，IFN主要诱导天然免疫的激活，然而天然免疫的激活可能对特异性免疫有杀伤作用，早期的研究已经发现NAs能改善患者的特异免疫状态，故联合治疗能更好的恢复乙型肝炎患者的免疫功能。其次，一些研究发现IFN存在一种耐受效应，即在多次注射IFN后其所诱导的效果会出现逐渐减退的现象，而研究发现联合治疗正好能改善这种IFN多次治疗引起的耐受效应。近期的研究还显示IFN能对肝细胞内的cccDNA具有剪切和清除作用，然而最新的研究也在不断揭开这种剪切作用的具体过程，同时发现NAs联合治疗可能可以抑制IFN对cccDNA剪切后的回补效应，提示联合治疗对cccDNA的清除可能优于IFN单药治疗。

然而，对IFN联合NAs用于初始治疗的CHB患者中发现，在获得HBeAg血清学转换或者停药后应答方面的疗效并不优于IFN单一治疗，而在经过NAs较长时间治疗后再换用IFN或者联合IFN时则可比单药治疗获得更好的应答。在NAs治疗基础上的序贯联合方面已经有很多的尝试，然而由于每项研究对治疗结局的定义各不相同，采用的联合方式也有所差异，临床试验的质量与规模尚有限。目前对IFN序贯联合NAs对CHB的治疗疗效仍存在一定的争议。近年来一些探索性研究发现，对NAs经治患者联合PEG-IFN治疗，可实现停药后持续病毒学应答和较高的HBeAg血清学转换率，甚至实现HBsAg清除或血清学转换，从而达到NAs停药期望。

这些研究提示，采用不同机制的抗病毒药物联合治疗可能是获得更高应答的理想策略。但还需要更多的研究来明确最为优化的联合治疗方式。对该类型患者进行长期、多中心、随机或前瞻性队列研究已经成为了目前的研究热点。展望未来的CHB抗病毒与免疫治疗，以NAs为基础的联合治疗，包括与IFN在内的免疫调节药物的联合，或者靶向治疗药物与免疫调节药物的联合均有望获得新的突破，以获得更高的治疗目标。

摘自：临床肝胆病杂志第31卷第9期2015年9月