慢性乙型肝炎优化治疗策略研究

我国慢性乙型肝炎患者数量众多，病情多样，而经济承受能力差距较大，各种抗HBV药物的价格和疗效、不良反应、耐药率等都各不相同。因此，在“精准医学”的国际呼声越来越高的大背景下，循证医学证据支持的个体化治疗方案已经成为我国临床慢性乙型肝炎治疗的重要策略之一。

首个个体化治疗方案--“路线图”概念的起源

“路线图”概念是最早的慢性乙型肝炎个体化治疗方案，是在2007年由Keffee等国际权威专家组成的专家小组讨论提出的。其理论依据来源于一项名为GLOBE的国际多中心Ⅲ期临床试验，这是迄今为止在慢性乙型肝炎患者中进行的全球最大规模的并首次纳入中国大陆患者的注册临床研究。GLOBE研究证明了替比夫定(LdT)治疗慢性乙型肝炎患者2年的应答率显著高于拉米夫定(LAM)，同时提示，抗病毒治疗24周，HBV DNA检测不到(<300 copies/mL)的患者，2年疗效更佳，且耐药率更低。

基于此项研究结果，专家小组认为根据核苷(酸)类似物治疗早期的病毒学应答情况，可以预测治疗疗效和耐药风险。他们将治疗24周时的不同HBV DNA水平，定义为三种应答，即完全病毒学应答(HBV DNA<300 copies/mL)、部分病毒学应答(<10^{4 copies/mL)和病毒学应答不佳(≥104 copies/mL);并建议在24周评估后，不同应答的患者选择不同的治疗策略，完全病毒学应答者维持原药物治疗，部分病毒学应答者需加用另一种无交叉耐药的药物，病毒学应答不佳患者加用更强效的药物。阿德福韦酯(ADV)治疗时，则需将应答评估时间推移至48周。}

前瞻性研究验证“路线图”概念

由南方医科大学南方医院侯金林教授牵头，中国开展了世界上首个前瞻性验证“路线图”概念的临床研究(EFFORT研究)。该研究为多中心、开放标签、随机、对照研究，研究共纳入606例核苷(酸)类似物初治的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者。患者随机分入优化治疗组和单药治疗组，优化治疗组接受LdT治疗24周评估早期应答，获得早期应答者(HBV DNA<300 copies/mL)继续LdT治疗，未获得早期应答者(HBV DNA≥300 copies/mL)加用ADV治疗至104周;单药治疗组患者接受LdT治疗至104周，如有病毒学突破的患者则加用ADV。(图1)

图1. EFFORT研究设计

结果显示，104周时，优化治疗组的完全应答率高于单药治疗组(76.7% vs. 61.2%，P<0.001)，而耐药率显著低于单药治疗组(2.7% vs. 25.8%，P<0.001)(图2)。同时，24周应答不佳及时加用ADV的患者中，仅有0.5%的患者发生耐药。4例患者获得HBsAg转阴，均为基线HBV DNA<10^{9 copies/mL，其中3例在24周时获得早期病毒学应答。治疗104周，137例患者获得HBeAg血清学转换，其中133例(97.1%)患者达到了HBV DNA<300 copies/mL。治疗24周获得早期病毒学应答的患者，治疗至104周时，88.6%的患者维持病毒学应答，41.3%的患者获得了HBeAg血清学转换。}

图2. LdT优化治疗可显著降低耐药率

这项研究证实了“路线图”方案可以大幅度降低耐药发生率，并提高了抗病毒效力。另外，结果提示，早期病毒学应答对于获得HBeAg血清学转换非常重要。

除了上述中国研究中，LdT加用ADV的优化方案外，也有其他研究对LdT的其他联合优化方案进行了验证。泰国Piratvisuth等的研究证明，LdT应答不佳患者加用替诺福韦酯(TDF)治疗至52周，93%的患者获得了病毒学应答。此外，中国香港的一项研究则支持LdT应答不完全患者换用恩替卡韦(ETV)。

替比夫定“路线图”是亚洲最具成本效益的治疗方案

不同药物的“路线图”模型以及单药治疗的成本效益是治疗选择的重要依据。香港中文大学Lui等联合南方医科大学南方医院、台湾、新加坡、泰国、德国、马来西亚的研究人员，对慢性乙型肝炎路线图模型应用TDF作为挽救治疗在不同国家的成本效益进行了评估。

研究所应用的路线图模型为LAM或LdT治疗24周，应答不佳患者换用TDF，治疗1年耐药患者加用TDF，研究者将其与TDF和ETV单药治疗的成本效益进行比较。LAM治疗1年耐药后加用TDF作为参照组。他们通过计算相对于参照组的增量成本效益比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)分析不同治疗方案的成本效益。

结果证明，如以治疗2年HBV DNA检测不到为有效性标准，在亚洲，对于HBeAg阳性患者而言，LdT和LAM路线图模型的ICER最低，是最具成本效益的治疗方案;而对HBeAg阴性患者而言，如果TDF的价格与ETV相当，LdT路线图是最具成本效益的方案，而如果TDF的价格与LdT相当，则TDF单药治疗是最具成本效益的方案。

研究者指出，如果能在基线选择低HBV DNA和高ALT水平的患者给予LdT治疗，LdT治疗的成本效益会进一步提高。同时，该研究证明，想要获得HBeAg血清学转换需要更高的治疗成本，强效的抗HBV药物并不具有高HBeAg血清学转换率，LdT治疗的HBeAg血清学转换率较高，想要实现有限疗程的患者，可以采用LdT的路线图方案。

总之，“路线图”概念为优化低耐药基因屏障药物的治疗管理提供了思路。大规模前瞻性研究证明，LdT联合ADV的路线图模型能够改善应答不佳患者的预后，并降低耐药率。而在亚洲，LdT换用TDF或者加用TDF的路线图模型被证明为最具成本效益的治疗方案。