核苷（酸）类药物治疗CHB的长期性

　　乙型肝炎病毒（HBV）复制是慢性乙型肝炎（CHB）疾病进展的重要因素。然而，现有的核苷（酸）类药物（NA）抗病毒治疗仅能使部分HBeAg阳性并伴丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的患者实现HBeAg血清学转换甚至HBsAg消失，对于大部分CHB患者，尤其是HBeAg阴性CHB和肝硬化患者，仍需要长期抗病毒治疗。适值2014年肝病学学术年会在北京举行之际，为帮助医生正确认识NA治疗的长期性，在北京大学医学部庄辉院士、首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授和复旦大学附属华山医院翁心华教授共同主持下，国内部分肝脏病学和感染病学专家于9月11日讨论了《核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性（征求意见稿）》，为最终定稿奠定了坚实基础。庄辉院士于次日就NA治疗CHB的长期性做了专题报告，受到参会者的广泛关注。

NA长期治疗的必要性

庄辉院士从病毒因素、药物因素、宿主因素和临床实践等四个方面系统阐述了NA长期治疗的必要性。

病毒因素 HBV进入肝细胞后，核衣壳裂解并释放松弛环状DNA（rcDNA），rcDNA进入肝细胞核，在宿主和病毒DNA聚合酶的共同作用下合成共价闭合环状DNA（cccDNA），然后以cccDNA为模板转录成4种不同长度的mRNA和前基因组RNA（pgRNA），翻译HBV的各种蛋白并启动逆转录以合成病毒负链DNA，再以负链DNA为模板合成正链DNA，形成新的子代rcDNA。NA可抑制新的HBVDNA合成，但对已有的cccDNA无作用，cccDNA可在肝细胞内持续存在并作为HBV复制的模板，NA停药后仍有可能复发。

药物因素 不同的NA作用于HBV复制的不同环节：阿德福韦酯（ADV）、替诺福韦（TDF）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）抑制逆转录启动；拉米夫定（LAM）、ADV、TDF和LdT抑制病毒负链DNA合成；ETV和LdT抑制正链DNA合成。此外，NA对HBV蛋白质翻译无抑制作用，因此使用NA治疗时HBV DNA与HBsAg的下降并不呈平行关系。

宿主因素 HBV感染是一个长期发展过程，在此期间肝组织学表现出不同程度的坏死炎症、肝纤维化甚至肝硬化，但肝组织学改善需要较长的时期，有限疗程的NA治疗很难达到持续病毒学应答和肝组织学恢复，因此需要NA长期治疗。常（Chang）等的一项研究结果显示，57例接受ETV治疗的CHB患者，与治疗48周相比，治疗中位时间6年（3~7年）获得更佳的组织学改善，其中Ishak纤维化评分改善≥1的患者比例为88%对32%，Ishak纤维化评分改善≥2的患者比例为58%对7%，Knodell基线肝组织活动指数（HAI）从≥4降至≤3的患者比例为75%对22%（图1）。

临床实践 即使按现有指南推荐的标准停药，复发风险仍较高。多项研究表明，HBeAg阳性CHB患者经NA治疗达到亚太肝脏研究学会（APASL）指南标准停药1年后的临床或病毒学复发率高达15.9%~82.5%，HBeAg阴性CHB患者则高达47.0%~91.4%。

NA长期治疗的临床获益

NA长期治疗的临床获益包括改善肝组织坏死炎症并促进肝纤维化和代偿期肝硬化逆转、促进失代偿肝硬化改善、延缓或阻止肝病进展、预防和减少肝细胞癌（HCC）的发生。庄辉院士在大会上对预防和减少HCC的发生进行了重点阐述。

ETV长期治疗可降低CHB患者发生HCC的风险。苏（Su）等进行的一项研究纳入1287例肝硬化患者，其中666例接受ETV单药治疗，621例未接受治疗。随访2.7年的结果显示，与未接受治疗相比，ETV单药治疗可使肝硬化患者的HCC发生率显著降低（2.4%对5.2%，P=0.009），且与代偿性肝硬化患者的终生HCC风险降低59%相关［调整风险比（HR）=0.41，95%可信区间（CI）：0.20~0.84，P=0.053，图2］。

对于NA长期治疗能否预防和减少HCC的发生，目前仍有不同的研究结果，这可能与研究对象不同有关，也与样本量小和随访时间较短有关。保阪（Hosaka）等的一项研究比较了肝硬化分层后接受ETV治疗组、接受LAM治疗组和未治疗对照组的HCC累计发生率。结果显示，对于肝硬化患者，接受ETV治疗组的5年HCC累计发生率显著低于对照组（P＜0.001）和接受LAM治疗组（P=0.043）；对于无肝硬化组，接受ETV治疗组的5年HCC累计发生率与对照组（P=0.440）和接受LAM治疗组（P=0.126）无显著差异（图3）。

NA长期治疗应注意的问题

NA长期治疗应注意的问题包括初治药物选择、药物经济学数据、安全性、耐药监测和依从性。庄辉院士在大会上对初治药物的选择和药物经济学数据进行了重点阐述。

初治药物的选择 APASL、欧洲肝脏研究学会（EASL）和美国肝病研究学会（AASLD）均推荐ETV或TDF作为优选药物用于一线治疗。中华医学会肝病学分会发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》也指出，如果条件允许，初始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。然而，目前中国大多数CHB患者仍使用低效高耐药的NA治疗，这一状况值得关注。

药物经济学数据 尽管抗病毒治疗为CHB患者带来了新的希望，但高昂的药物价格和治疗费用增加了患者经济负担，影响了治疗可及性。因此，NA长期治疗的关键是降低药物价格和治疗费用。在世界卫生组织（WHO）等的推动下，我国的CHB和慢性丙型肝炎（CHC）药物降价计划正在进行中。目前，已有多个国家利用医保和政府采购等政策杠杆，通过谈判机制，大幅降低CHB和CHC抗病毒药物的价格，使更多患者获益。

今后应研究的问题

庄辉院士最后指出，今后应研究的问题包括：研究更可靠的NA长期治疗CHB的停药标准、研究用于鉴别停药后复发与否的监测指标、研究使现有NA更有效的长期治疗策略，以及研究NA长期治疗的安全性。