怎样选好乙肝治疗方案？

　　（宁波大学医学院附属医院教授、宁波市肝健康俱乐部首席指导专家）

　　慢性乙肝自愈可能性很小，医学上公认是一种进展性疾病，需要积极的治疗干预。如何更好的利用现有医疗资源，选择最需要、最合适治疗的病人优先治疗，按WHO要求选择优质、有效、可负担和安全的乙肝抗病毒药物，实现长治久安，需要我们重新思考。重新思考， 2014年7月28日第四个世界肝炎日的主题，不论对从事肝炎治疗的医务人员，还是正在接受治疗或可能需要治疗的乙肝患者，都具有现实意义。

　　乙肝治疗现状又喜又忧 令人高兴是，从我国10年前首部《慢性乙型肝炎防治指南》出台，并首次确立“抗病毒治疗”在慢性乙肝治疗中的基石地位以来，乙肝抗病毒治疗的理念已经逐步深入人心，目前国内已有近460万乙肝患者在接受抗病毒治疗。在临床实践中，我们看到所经治的慢性乙肝患者，只要坚持长期规范的抗病毒治疗，普遍有效地阻止了疾病进展，能继续从事正常工作、学习和生活；我们也看到众多乙肝肝硬化的患者，也都能在长期规范抗病毒治疗中获益，大多病情不再进展，有的还出现不同程度逆转；我们还看到不少肝癌患者，在接受手术或介入治疗后继续长期抗病毒治疗，在改善生活质量和减少复发方面获得意外收获。正如WHO所肯定，“现有的有效疗法可避免许多这些患者形成肝硬化和肝癌。”乙肝治疗的进步，让我们医生和患者都增强了征服乙肝的信心。

　　同时要让我们重新思考的是，我国是有近1亿的乙肝病毒携带者和2千万乙肝患者的“乙肝大国”，目前得到抗病毒治疗还不到1/4，也就是大多数乙肝患者还没有得到有效治疗。WHO最近指出，世界上许多地方（尤其是在发展中国家）不能公平利用和获得优质、有效、可负担和安全的乙肝诊断和治疗。我们在临床上，至今还屡见乙肝患者因为贻误抗病毒治疗而病情加重，以及进展为肝硬化、肝癌的案例。特别见到一些中年的肝癌患者，因为已属晚期而失去可治机会，更感到可惜和责任。在我国经济社会快速发展、新医改多年和医保已广覆盖的今天，如果我们的乙肝科普做得更广泛、更深入，让更多乙肝病毒携带者和乙肝患者，能早认知、早预防、早诊断、早治疗，至少他们中大多数可以避免今天这种严重后果。我国在乙肝免疫预防上举世瞩目，全球领先，受到WHO表扬。但在乙肝治疗上，显然还未能满足2千万乙肝患者的普遍需求，依然面临着严峻的挑战，需要从国家层面进一步重视，争取如同艾滋病、结核病一样实施免费治疗，至少在医保政策上要优于其他慢性病，才能扭转目前进展滞缓局面。另一方面，我们医、患共同努力，在合理治疗上，按WHO要求，选用优质、有效、可负担和安全的乙肝治疗方案，无疑是明智的策略。

　　准确把握治疗时机 慢性HBV感染自然病程一般分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动期和再激活期，免疫耐受期和非活动期由于对肝脏损伤小，不良临床结局的风险低，一般不需要抗病毒治疗；抗病毒治疗主要适用于免疫清除期和再激活期患者。目前的抗病毒治疗仅能抑制病毒复制，不能完全清除病毒，大多数患者需要长期治疗，因此要更加慎重选择治疗时机。在决定抗病毒治疗前，须仔细考虑患者年龄、病情、疗效和药物的潜在不良反应。

　　对于威胁生命的肝病尽早启动抗病毒治疗。例如急性肝衰竭，失代偿期肝硬化，慢乙肝急性加重，这些威胁生命的严重肝病，只要能检出HBVDNA，应立即给予核苷（酸）类似物治疗，有助于稳定疾病和改善生存。所有指南均推荐代偿期肝硬化患者启动治疗而不需要考虑转氨酶水平，只需HBV DNA水平达到治疗指征（我国指南规定HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL）。接受肿瘤化疗和免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性患者，这些患者有引起乙肝急性加剧的风险，也应该在治疗开始前进行预防性抗病毒治疗。

　　对于无肝硬化的患者，所有的指南建议在HBV DNA载量高于20 000 IU/ml（HBeAg阴性为2000IU/ml），转氨酶持续升高或有组织学证据证实中至重度炎症或纤维化时启动抗病毒治疗：（1）HBeAg阳性年龄较大患者（在30多岁后期或40岁早期）仍未出现自发性HBeAg血清学转换，且有明显活动性炎症和纤维化，易发展为乙肝肝硬化，应给予有效抗病毒治疗；（2）HBeAg阴性慢性乙肝，多为再激活阶段的患者，若具备乙肝抗病毒治疗适应证，应当给予抗病毒治疗；（3）年龄偏大（>40岁）的慢性HBV携带者，特别是男性或有HCC家族史者，应密切随访，动态观察ALT变化或疾病进展的证据，并强烈建议做肝组织学检查，如果有中至重度肝脏炎症或纤维化，应启动抗病毒治疗。

　　暂时不需要进行抗病毒治疗的患者：（1）较年轻的HBeAg阳性慢性乙肝，特别初次肝炎发作患者，这些患者在可预见的未来发生肝硬化和肝癌的风险较低，且存在自发性HBeAg血清转换的可能性，暂时不给予抗病毒治疗（美国指南和最新亚太指南均建议观察3至6个月），除非有证据显示存在进展性肝病；（2）非活动性HBsAg携带者，一般情况下不需要抗病毒治疗；（3）处在免疫耐受期的慢性HBV携带者也不适合抗病毒治疗（利少弊多），国内外《指南》均未推荐。

　　我们在临床实践中如能按上述原则选择治疗好治疗对象，相信乙肝治疗就会事半功倍，把有限的医疗资源用在刀口上。遗憾的是，我们的乙肝治疗乱象迟迟得不到根本转变。不遵循《指南》准则的不规范治疗到处可见。如果我们打开网络，便可发现大量不实广告诱惑着患者去接受名目繁多的无效治疗。

　　选择适合患者的有效药物

　　当今的乙肝治疗已经进入“多药争鸣”的时代，使药厂不遗余力推销自己药品，通过商家赞助的一些学术会议或带有倾向性的一些专家共识，向医生和患者推销各自药品的优点，让医生和患者在拥有更多选择的同时，也容易产生诸多困惑。目前用于正规治疗慢性乙肝的抗病毒药物有两类（干扰素类和核苷类似物）7种，即：普通干扰素a、聚乙二醇干扰素a、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯。用科学的态度客观评价，这些都是来之不易并经循证医学研究和临床广泛应用有效的药物，但也还都不是理想的药物。干扰素具有HBeAg血清转换率较高和有限疗程的优点，但是抗病毒疗效一般和不良反应明显；核苷类似物具有强效抗病毒作用、口服给药和耐受性良好的优点，但是停药后易复发，需要长期治疗。这些药物各有特点，只有应用得当，多能得到较为满意的疗效。关键是医学专业人员恪守专业准则，以乙肝病人为核心，重视疗效的同时，重视病人的感受；患者则要信任医生、尊重科学，根据各自经济承受能力选择最适合自己长期治疗的药物，并坚持治疗。

　　根据新指南精神，特别是结合到我国的国情、民情，我们认为，年龄较轻（〈30岁）患者，特别是育龄期妇女，如首选干扰素治疗，可能在有限疗程（半年至1年）内完成阶段性治疗，达到较高的HBeAg血清学转换目标；中年患者（30-50岁）特别是HBeAg阴性慢性乙肝，如有条件选用不易耐药的恩替卡韦或替诺福韦（刚上市）治疗，更有利于长期安全治疗（病毒载量低的也可选用阿德福韦治疗，长期治疗耐药率也较低）；年龄较大（50岁以上）患者，特别是乙肝肝硬化，如选用以拉米夫定为主的优化治疗，并对疗效欠佳、有耐药倾向患者提前或早期加用阿德福韦联合治疗，或对病毒高载量患者初治即选用拉米夫定与阿德福韦联合治疗，都可能有效预防或延缓耐药的发生，安全进行长期治疗。

　　目前以发达国家为主制定的乙肝治疗指南，几乎一致强调初治选用聚乙二醇干扰素及高效低耐药的核苷类似物为一线治疗，我国近来也有这种强劲的推荐趋势。如仅从疗效上考虑，无疑具有一定优势，但是药价普遍过高，故只能适用于有条件的患者，大多数病人，特别是低收入自费患者，都感到经济承受压力过大。从现有医保政策和多数病人（特别低收入群体）承受能力，片面追求与国际接轨显然不符WHO的倡导，也是不现实的。所以，在我国，即便是发达地区，至少在目前，上述7种抗病毒药都是一线药。从实际出发，特别是长期治疗的经济承受能力，是医、患都必需考虑的问题。我们长期在一线的医生认为，记住二句话很重要，一句是“抑制病毒是硬道理”，选择合适的药物是实现长治久安的关键一步；另一句话是，“耐药不必过分害怕”，只要规范治疗，定期监测，早发现、早处理，长治久安仍有可靠保障。

　　患者应学会和坚持自我管理

　　乙型肝炎长期治疗疗效的好坏与患者依从性直接有关。但是我们在临床实践中，经常可以看到一些患者因为擅自停药，或者没有按医嘱使用，疗效不好，甚至病情加重出现肝功能衰竭的情况。根据临床实践观察，分析患者依从性不好的原因大致有以下几条。（一）患者对乙肝的危害性、抗病毒治疗的必要性以及长治久效的复杂性，普遍认识不足，缺乏充分思想准备；（二）医、患沟通不充分，客观上是目前医生临床工作量大，不能非常详细说明，但主观上是医生、特别是首诊医生没有完全尽到责任，未能让病人充分知情，参与决策。（三）经济条件不许可，医生选的药品太贵，超过患者的支付能力。

　　患者应该如何提高依从性？首先，要主动学习乙肝科学防治的相关知识，在参与治疗方案决策过程中，充分认识自己的病情，主动配合经治医生在治疗前作出全面评估，对不同治疗方案进行反复比较，慎重选择；全面了解治疗过程中可能出现的不良反应以及需要注意的事项等。一定要明确治疗目的、治疗目标，在充分认知的基础上开始抗病毒治疗。其次，选定治疗方案后要坚持规范治疗，按时用药，定期监测和去医院专科复诊。要自己管理好病历资料。宁波市成立了肝健康俱乐部，定期举办肝健康讲座，及时为患者解读国内外最新乙肝防治指南，提供患者自我管理相关资料，是真诚为肝病患者服务的纯公益社会组织。

　　最后，借世界肝炎日之际，我们还要呼吁乙肝药物生产企业，本着社会责任感，努力降低药物生产成本，进一步大幅降低药价，让更多的乙肝患者接受低价、优质和高效的药物治疗。

　　（李德周整理）