核苷类药治疗乙肝有何缺点

　　不久前，美国国立卫生研究院肝病研究部曾组织一次关于乙肝的临床研讨会，其中涉及核苷(酸)类抗hbv药的一些优缺点。现结合我国的具体情况加以介绍，以方便患者权衡利弊合理选用。

　　核苷类或核苷酸类抗乙肝病毒(hbv)药物的出现，是乙肝治疗史上的一大突破。由于该类药物能抑制hbv复制，因此大大改善了慢性乙肝病人的预后，推迟或减少了肝硬化和肝癌的发生。这类药物特点是每天口服1片，非常方便，其不良反应轻微，患者依从性好。

　　拉米夫定耐药率高：拉米夫定是第一个被批准用于治疗慢性乙肝的抗hbv药物，已在临床使用多年，积累了较多的临床数据。拉米夫定具有较强的抑制hbv作用，疗效确实，至今仍是抗hbv的基本药物。但是，它的最大缺点是病毒的耐药变异率高(ymdd变异)，应用1年的耐药率高达24%，而且平均每年增加15%～20%，服用4～5年后，将有70%～80%的患者发生耐药。耐药后可发生病毒学反弹，肝脏功能会再次受到损伤，转氨酶(alt)也会升高。过去，由于抗hbv药物的品种少，临床观察到在耐药后继续服用仍可获益。但是目前认为，耐药后的长期后果是不良的，而且已有拉米夫定耐药后发生病情加重的报告，甚至发生肝脏功能的失代偿。另外，如继续应用可引起“继发性或补偿性突变”，使耐药变异病毒株能够以较高的速率进行复制，也会使后续应用恩替卡韦和阿德福韦治疗效果下降。因此，临床专家不再提倡耐药后继续服用拉米夫定，而是应及时改用或加用阿德福韦。对于慢性乙肝是否首选拉米夫定进行治疗，还要慎重考虑。

　　阿德福韦疗效差：其耐药发生率较低，服用1年为0%，服用两年为3%，服用3、4、5年分别为11%、18%和29%。但是它的最大缺点是抗hbv的强度不如拉米夫定。用阿德福韦治疗乙肝可发生“原发性无应答”，表现为血清hbv dna水平和转氨酶(alt)水平仅有轻微下降。美国学者认为，应用本药治疗hbeag阳性慢性乙肝患者可有1／3出现这种“原发性无应答”现象，对于那些血清hbv dna水平高的病人可能更容易出现。这都说明，阿德福韦的抗病毒活性不够高。我们观察到它的缺点是“起效较晚”，只有坚持长期应用，服用不可少于两年，才可获得较好的抗hbv疗效，不过确实有少部分病人始终没有应答。阿德福韦另一个缺点是停药后复发率较高。一般而言，治疗剂量不会引起肾脏损害，但如果原来就是肾病患者，应用此药必须慎重。

　　恩替卡韦停药易复发：它是目前应用到临床的抗hbv药物中抗病毒活性最强的一个，耐药率发生也低，服用1、2、3年的耐药率分别为0%、0%和1%。该药也有缺点。在hbeag转阴和hbeag／抗－hbe血清学转换上，与其他抗病毒药相比，并不具有优势。不发生hbeag／抗－hbe的血清学转换，这就意味着停药后病情易于复发。另外，恩替卡韦的药价也明显高于另外几种药。

　　替比夫定致病毒变异：这是新近才上市的抗hbv药物，其特点是抗病毒活性强，与恩替卡韦相似，服用1年hbv dna的转阴率达到60%，远高于拉米夫定和阿德福韦。但其缺点也很明显，即病毒耐药变异发生率较高。据国外报告，用替比夫定治疗hbeag阳性患者两年，病毒耐药变异率为21.6%，治疗hbeag阴性者两年，变异率为8.6%。尽管低于拉米夫定，但与恩替卡韦和阿德福韦相比，其耐药率仍然较高，这给长期用药带来风险。况且应用于临床的时间较短，还需更长时间观察。2013-9-18