核苷类药治疗乙肝有何缺点

  不久前,美国国立卫生研究院肝病研究部曾组织一次关于乙肝的临床研讨会,其中涉及核苷(酸)类抗hbv药的一些优缺点。现结合我国的具体情况加以介绍,以方便患者权衡利弊合理选用。

  核苷类或核苷酸类抗乙肝病毒(hbv)药物的出现,是乙肝治疗史上的一大突破。由于该类药物能抑制hbv复制,因此大大改善了慢性乙肝病人的预后,推迟或减少了肝硬化和肝癌的发生。这类药物特点是每天口服1片,非常方便,其不良反应轻微,患者依从性好。

  拉米夫定耐药率高:拉米夫定是第一个被批准用于治疗慢性乙肝的抗hbv药物,已在临床使用多年,积累了较多的临床数据。拉米夫定具有较强的抑制hbv作用,疗效确实,至今仍是抗hbv的基本药物。但是,它的最大缺点是病毒的耐药变异率高(ymdd变异),应用1年的耐药率高达24%,而且平均每年增加15%~20%,服用4~5年后,将有70%~80%的患者发生耐药。耐药后可发生病毒学反弹,肝脏功能会再次受到损伤,转氨酶(alt)也会升高。过去,由于抗hbv药物的品种少,临床观察到在耐药后继续服用仍可获益。但是目前认为,耐药后的长期后果是不良的,而且已有拉米夫定耐药后发生病情加重的报告,甚至发生肝脏功能的失代偿。另外,如继续应用可引起“继发性或补偿性突变”,使耐药变异病毒株能够以较高的速率进行复制,也会使后续应用恩替卡韦和阿德福韦治疗效果下降。因此,临床专家不再提倡耐药后继续服用拉米夫定,而是应及时改用或加用阿德福韦。对于慢性乙肝是否首选拉米夫定进行治疗,还要慎重考虑。

  阿德福韦疗效差:其耐药发生率较低,服用1年为0%,服用两年为3%,服用3、4、5年分别为11%、18%和29%。但是它的最大缺点是抗hbv的强度不如拉米夫定。用阿德福韦治疗乙肝可发生“原发性无应答”,表现为血清hbv dna水平和转氨酶(alt)水平仅有轻微下降。美国学者认为,应用本药治疗hbeag阳性慢性乙肝患者可有1/3出现这种“原发性无应答”现象,对于那些血清hbv dna水平高的病人可能更容易出现。这都说明,阿德福韦的抗病毒活性不够高。我们观察到它的缺点是“起效较晚”,只有坚持长期应用,服用不可少于两年,才可获得较好的抗hbv疗效,不过确实有少部分病人始终没有应答。阿德福韦另一个缺点是停药后复发率较高。一般而言,治疗剂量不会引起肾脏损害,但如果原来就是肾病患者,应用此药必须慎重。

  恩替卡韦停药易复发:它是目前应用到临床的抗hbv药物中抗病毒活性最强的一个,耐药率发生也低,服用1、2、3年的耐药率分别为0%、0%和1%。该药也有缺点。在hbeag转阴和hbeag/抗-hbe血清学转换上,与其他抗病毒药相比,并不具有优势。不发生hbeag/抗-hbe的血清学转换,这就意味着停药后病情易于复发。另外,恩替卡韦的药价也明显高于另外几种药。

  替比夫定致病毒变异:这是新近才上市的抗hbv药物,其特点是抗病毒活性强,与恩替卡韦相似,服用1年hbv dna的转阴率达到60%,远高于拉米夫定和阿德福韦。但其缺点也很明显,即病毒耐药变异发生率较高。据国外报告,用替比夫定治疗hbeag阳性患者两年,病毒耐药变异率为21.6%,治疗hbeag阴性者两年,变异率为8.6%。尽管低于拉米夫定,但与恩替卡韦和阿德福韦相比,其耐药率仍然较高,这给长期用药带来风险。况且应用于临床的时间较短,还需更长时间观察。2013-9-18

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