乙肝科学规范治疗今日谈

　　 宁波大学医学院附属医院教授、主任医师 王德扬

　　 乙肝仍是当今危害我国人民健康最主要的病毒性肝炎，自愈可能性很小，未经治疗的患者，可能从慢性肝炎演变成肝硬化，甚至肝癌，即所谓“肝炎-肝硬化-肝癌”的三部曲。因而，医学上公认是一种进展性疾病，需要积极的治疗干预。但长期来的对症治疗收效甚微，直至近十余年来采用抗病毒的对因治疗后，才出现重大转机，从根本上改变了预后。特别是近几年，抗病毒新药不断问世，治疗经验逐渐积累成熟，开创了科学规范治疗的新局面，使成千上万的乙肝患者受益。

　　 乙肝的科学规范治疗，当今已有很好的指导方案。这就是遵循国际、（特别是）国内权威的乙肝临床诊疗指南、专家共识，在对患者全面评估和与患者充分沟通的基础上，进行有计划、有步骤、有顺序、合理的抗病毒治疗。规范而合理的首次治疗对治疗成功至关重要。作者在长期临床实践中，一直致力于《指南》、《共识》的认真学习和应用，特别关注其不断更新内容的理会和积累诊疗中的经验教训，探索个体化的科学规范治疗。希望将这一些，与同行交流，供患者参考。

　　一、把握好治疗的时机 医学研究发现，乙肝病毒（HBV）感染后常经历免疫耐受（病毒高复制、肝功能正常）、免疫清除（病毒高复制、肝功能异常）、免疫控制（病毒低复制或极低复制、肝功能复常）和再活动（病毒再复制、肝功能再异常）4个阶段。在免疫耐受期，现有抗病毒治疗基本旡效，免疫控制期又不必抗病毒治疗，故只有在免疫清除期和再活动期才需要和适合抗病毒治疗，前者多表现为HBeAg阳性慢性乙肝，后者多表现为HBeAg阴性慢性乙肝或乙肝肝硬化。所以这是治疗上必须把握的2个关键时机。如能对HBeAg阳性慢性乙肝早期进行抗病毒治疗，多能达到较满意的治疗目标（HBVDNA测不到、HBeAg血清学转换、肝功能复常），从而有效阻止疾病进展，明显改善生活质量;少数甚至可能达到理想的治疗目标（HBVDNA测不到、HBsAg测不到、肝功能复常），实现临床基本治愈。对HBeAg阴性慢性乙肝或乙肝肝硬化，虽然相对难治，但若能及时抓紧抗病毒治疗，也多能实现HBVDNA测不到，肝功能复常）的基本治疗目标，使病情长期稳定，代偿期肝硬化多有逆转的趋势，从而较普遍维持良好生活质量。另外，如是重症乙肝、肝衰竭、肝移植、肝癌及HBsAg阳性的化疗患者，抗病毒治疗应作为综合治疗之一，有时会对预后发生重要影响。

　　需要指出的是上述不适合抗病毒治疗的免疫耐受期和免疫控制期两个阶段的情况并非一成不变的。前者的免疫耐受会因机体免疫成熟而打破，后者的免疫控制也会因机体免疫改变而失去，因此需要加强密切的自身观察和医学随访。HBV感染者中携带者与乙肝患者有时难以区分，尤其是年龄偏大（如＞40岁）的部分慢性HBV携带者，虽然肝功能持续正常，但肝活组织检查可能已呈现明显的肝炎变化，因此我国《指南》强调要对＞40岁以上的慢性HBV携带者争取做肝活组织检查，如发现有肝炎证据，也需要抗病毒治疗。

　　二、慎重选好初治药物 在进入抗病毒治疗时代初期，因为只有普通干扰素和口拉米夫定（LAM）两类二种药物，各自的优势和缺点清楚，很容易选择。后来口服抗病毒病药，即核苷（酸）类似物（NAS）先后增加了阿德福韦（ADV）恩替卡韦（ETV）、替比夫定（Ldt）及替诺福韦（TDF）;干扰素增加了聚乙二醇干扰素a和聚乙二醇干扰素b，从而形成了两类7种抗病毒药可供同时选择的机会。但由于各家药厂的竞争促销，特别通过部分知名专家的推动，加上某些利益驱动，使得众多基层一线医生和患者在选药上反而左右为难，一度相当混乱。

　　近些年来，国内外主流专家积极引导，我们一线医生也从实践中积累了如何从患者利益出发选好初治药物的基本思路，这就是要综合考虑药物的疗效、安全性和不良反应，以及患者的个体差异、意愿和长期治疗的经济承受能力。实是求是、客观公正评价现有药物，例如干扰素类的优点是兼有抗病毒与免疫调节双重效能、疗程相对短且固定，不耐药，缺点是不良反应多，又需注射给药。两种干扰素比较，聚乙二酵醇干扰素疗效可能略优于普通干扰素，使用也相对方便，但价格大大高于普通干扰素。干扰素比较适用于年青的患者，尤其是育龄期妇女，可能在有限疗程（半年至1年）内完成阶段性治疗，达到较高的HBeAg血清学转换目标。拉米夫定是具里程碑性的首个口服抗病毒药，在NAS类中，应用时间最长，获得可靠疗效的证据充分，基本没有不良反应，虽不是妊娠B级药，但孕妇中可安全使用，价格也相对较低。因其最大缺点是易产生耐药，多数经济发达国家已不再推荐作为一线用药。我国大多主流专家仍继续认可作为一线药物之一，并隆重推出了“2012拉米夫定优化治疗专家共识”，我们也认为经优化治疗后的疗效仍相当满意，对我国患者，特别是经济条件一般或较差的初治患者仍是一种选择。

　　替比夫定的抑制病毒疗效优于拉米夫定，又是首个妊娠B级药，有些报道还显示有较高的HBeAg血清转换率，但耐药率仅低于拉米夫定。是最早应用路线图成功实现慢性乙肝优化治疗的范例，可试用于不适合、或不愿用干扰素治疗的HBeAg阳性慢性乙肝，或有望提前实现满意治疗目标，但更适用于妊娠期期慢性乙肝，近来还推荐用于HBVDNA高载量妊娠妇女（后3个月）以加强阻断母婴（宫内）传播。少数接受替比夫定治疗患者出现肌酸激酶（CK）升高被关注。

　　恩替卡韦是首个强效、低耐药的NAS，抑制病毒疗效与替以夫定相似甚至更高，而耐药率极低，因而最适合于如HBeAg阴性慢性乙肝和代偿期乙肝肝硬化的长期治疗，但是药价一直高贵（愽路定），使得很多初治病人因故中途改药，好才近年国产恩替卡韦（如润众等）多品种上市，且疗效无明显差异，有望改变这种困境，使更多病人能作为初治首选。该药在临床前动物试验曾发现高剂量有致癌性，临床长期应用的安全性期待验证。高龄有癌变倾向患者以慎用为宜。阿德福韦是继拉米夫定后的第2个NAS药物，上市后不久便发现按推荐剂量的抑制病毒疗效较弱，所以作为一线初治药物仅限于HBV载量较低患者，长期使用不易耐药，但需关注肾毒性。目前最大优势是用于拉米夫定耐药患者的挽救治疗。如拉米夫定耐药早期及时加用该药联合治疗（目前已不推荐序贯更替治疗），仍可重新取得持续稳定的良好抗病毒疗效。

　　NAS新药替诺福韦，国外已广泛应用、我们也初步用了少数疑难病例（因国内尚未正式上市），其抑制病毒的疗效非常显著，与恩替卡韦一样强效、而耐药率更低，因而前景看好。是欧美国家当今推荐的初始首选药之一。同时该药又与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦无交叉耐药，肾毒性又小于阿德福韦，因而在国外已基本上替代了阿德福韦作为用于其他NAS耐药的首选联合治疗药物或更换药物。但目前所用的全是进口药，药价更高，还只能用于有条件、又非常必需的少数病例。作者曾给一位替比夫定（耐药）与阿德福韦联合治疗病例，在妊娠后改单一替诺福韦治疗取得满意疗效，平安产下健康下一代。综上所述，现有7种抗病毒药仍然各具优势，但从总体上看，聚乙二醇干扰素无疑优于普通干扰素，恩替卡韦、替诺福韦也无疑优于其他NAS。但是从实际条件出发，选定真正适合个人能长期治疗的药物才是关键。

　　三、用路线图优化治疗 国外早年提出并经国内实践验证的NAS治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。早期应答不佳者（一般指24周时HBV DNA检测达不到低于检测下限），宜尽早采用无交叉耐药位点的NAS联合治疗。不论初治选用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦，应答不佳均可加用阿德福韦（在国外，多选替诺福韦，相对肾毒性风险更小，抑制病毒最强效）；阿德福韦初治应答不佳可加拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦。国内外研究和我们的经验，即使是拉米夫定或替比夫定，经优化治疗，终有一部分病人长期治疗不耐药，并最后实现了治疗目标，既节省了一笔可观的治疗费用，又避免了联合用药的可能风险（尽管是比较小）。而且对早期（24周）应答不佳、甚至更早期（12周）可能应答不佳患者，提前联合治疗，疗效都仍然相当满意。

　　四、耐药管理新方案 NAS药物长期治疗，产生耐药迟早难以避免。因而耐药成为专业领域讨论的热门话题。专家观点不一，形成的专家共识也有不同推荐方案。一种是强调初治一概推荐强效、低耐药的NAS作为一线药，在我国替诺福韦尚未正式上市的现实情况下，这就意味着只有恩替卡韦一种选择，相关药企单位极力助推促销，部分医生冒目跟从。屡见一些来自农村（尤其是外来民工）病人，回当地因无恩替卡韦而擅自停药。所以这种一概而论的方案并不现实。另一种强调初治联合，推行“双贺联合”（贺普丁与贺维力），疗效、耐药大致与恩替卡韦相仿，有认为联合治疗是今后的必然趋势，如同高血压治疗。但尚缺乏循证医学证据，又毕竟增加了额外负担。第三种观点和方案是早发现、早处理，这比较务实。针对我国国情，最新的处理方案是：

　　LAM 或 LdT 耐药，一般可选择加用ADV，有条件者优选加或换用TDF;

　　ADV 耐药，一般可选择加用LAM ，或 LdT ， 有条件者优选加或换用ETV ;

　　ETV耐药， 一般可 选择加用ADV， 有条件者优选加或换用TDF;

　　TDF耐药（至少尚未发现），一般可选择加或换用LAM 或 LdT ，

　　有条件者优选加或换用ETV。

　　五、疗程与停药问题 干扰素的疗程公认是1年左右（半年至1年半）为宜，推荐更长疗程。而NAs一致推荐长期治疗，这主要基于NAs只能抑制而不能杀灭或清除病毒，而HBV又具有比艾滋病毒更强的复制能力，所以仅短期有限疗程停药势必导致复发。究竟多长的疗程，国内外无统一指导意见。相对我国指南有较明确推荐，即HBeAg阳性慢性乙肝至少是基本治疗（达满意治疗目标）后再巩固治疗至少1年，累计至少2年以上，并强调适当延长疗程可减少复发;对HBeAg阴性慢性乙肝至少是基本治疗（达基本治疗目标）后再巩固治疗至少1年半以上，累计至少2年半以上。我们的实践观察表明，前者较为可行，尤其是年青、轻症患者停药后至少可稳定几年，即使复发再治不难，至少节省了期间的药费，少数不复发者更是难能可贵;后者疗程似需更长，我们观察到要求停药的病例，几乎都是在数月至1-2年内复发，所以大都延长在5年以上，HBsAg不转阴，一直继续治疗不停。

　　六、适度辅助治疗 目前认为有可能与抗病毒药物起到协同或辅助抗病毒效能是免疫治疗，胸腺肽a1已被亚太指南所推荐。我们多用于有条件的高龄患者、特别是肝硬化伴癌变倾向者，或有助于辅助防癌、抗癌。对肝功能异常明显，尤其是过高ALT患者，常酌选1-2种降酶药，主要还是起到安慰病人、增强规范治疗的信心和与医生的更好配合。肝硬化患者中配合以中药或中成药配合抗肝纤维化治疗，我们过去应用较多，现发现抗病毒治疗有效病例多伴随自然逆转。总之，乙肝治疗成败，愈来愈显示了抗病毒治疗是关键的结论。

　　 （2013-07-20，发自美国纽约长岛）