干扰素治疗慢性乙肝—追求更高目标

作者：上海长海医院感染科赵伟希 万谟彬

自2007年首次发表以来，《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》（以下简称《专家建议》）已成为临床医师合理使用干扰素的重要参考。随着循证证据的推陈出新，《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议的若干补充》（以下简称《补充建议》）于2012年12月发表在《中华传染病杂志》上，对2010年更新版《专家建议》进行了进一步的细化和补充。

干扰素治疗应追求更高目标

《补充建议》强调了更高的干扰素治疗目标，并对如何实现这一目标进行了阐述。

对于干扰素治疗的合适时机，国内外指南公认为丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高（2~10）×正常值上限（ULN），但2010版《专家建议》已对ALT升高水平不在此范围内的患者提供了治疗时机的具体建议（详见专家建议4）。

补充建议1：

干扰素治疗慢性乙型肝炎的治疗目标

对有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者，应首先考虑追求更高的治疗目标，即停药后持久病毒学应答（SVR）和乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清学转换，优先推荐选择停药后持久应答率较高的聚乙二醇干扰素治疗。如HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换且乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平持续下降，或HBeAg阴性患者实现慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA持续抑制且HBsAg水平持续下降，则可考虑延长治疗实现HBsAg清除或血清学转换。

专家建议4：

ALT为（1~2）ULN或ALT＞10×ULN患者的干扰素治疗时机

（1） 对于反复出现轻度ALT水平升高[（1~2）×ULN]或ALT正常的患者，如果患者年龄较大（40岁以上）、有慢性乙型肝炎或肝细胞癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议行肝组织活检。对G2或以上患者，建议实施抗病毒治疗（包括干扰素）。

（2） 对于ALT水平明显升高（＞10×ULN）应当实施抗病毒治疗。如考虑使用干扰素则应先密切观察病情变化，同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降，或已下降至＜10×ULN，不伴有明显胆红素升高则可采用干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始。

（3） 对于ALT水平明显升高（＞10×ULN）的患者考虑干扰素治疗时，应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导实施。治疗过程中应密切观察病情变化，必要时可考虑调整治疗方案。

疗效优化应遵循RGT策略

在使用干扰素治疗时应实施个体化治疗方案，而应答结果指导治疗（RGT）策略是优化治疗的措施之一。根据不同患者在治疗过程中HBsAg定量的变化，可预测持久应答率发生情况，并可能通过适时调整治疗方案或延长疗程来提高持久应答率（详见补充建议2~4）。
目前，聚乙二醇干扰素的临床应用较为广泛，2010版《专家建议》已对该药的基本剂量和疗程以及个体化调整进行了较为详细的阐述（详见专家建议5）。

补充建议2：

HBeAg阳性患者的RGT原则

干扰素治疗HBeAg阳性患者24周时，如HBsAg定量下降至≤1500 IU/ml，继续治疗至48周。对48周发生HBeAg血清学转换且HBsAg定量持续、明显下降至250 IU/ml以下者，可延长治疗至72周或更长，争取实现HBsAg清除；对48周仍未发生HBeAg血清学转换的患者继续延长治疗至72周。如治疗24周时，患者HBsAg定量下降至1500~20000 IU/ml，可继续延长治疗至72周。

补充建议3：

HBeAg阴性患者的RGT原则

干扰素治疗HBeAg阴性患者24周时，如HBsAg定量下降＞1 lg IU/ml，继续治疗至48周。治疗48周时，HBsAg定量＜10 IU/ml且持续下降者可延长治疗72周或更长，争取实现HBsAg清除；治疗48周时，HBsAg定量＞10 IU/ml、但仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周或更长，以减少停药后病毒学复发。

补充建议4：

RGT策略中联合治疗的应用

（1） 干扰素治疗24周时，HBeAg阳性患者HBsAg定量≥20000 IU/ml且HBV DNA≥5.0 lg copies/ml，HBeAg阴性患者HBsAg定量下降≤1 lg IU/ml，建议联合核苷（酸）类似物治疗。

（2） 经联合治疗24周后，根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用单药继续治疗。如HBV DNA下降至检测水平以下，且HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换或HBeAg阴性患者HBsAg定量＜10 IU/ml，则可考虑停用核苷（酸）类似物，继续聚乙二醇干扰素治疗至72周；如HBV DNA下降至检测水平以下，但HBeAg或HBsAg水平下降不明显，则可考虑停用聚乙二醇干扰素，继续核苷（酸）类似物长期治疗。

专家建议5：

聚乙二醇干扰素α-2a的基本剂量和疗程及个体化调整

（1） 治疗后患者外周血白细胞（WBC）总数≤1.5×109/L或中性粒细胞计数≤0.75×109/L或血小板（PLT）计数≤50×109/L，应下调剂量至135 μg继续治疗，并加强监测；如外周血WBC总数≤1.0×109/L或中性粒细胞计数≤0.5×109/L或PLT计数≤25×109/L，应暂停使用1次，1周后复查。如指标回升后可恢复常规剂量治疗或从小剂量开始治疗。对于中性粒细胞或PLT计数下降明显患者，可试用重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）或重组血小板生成因子等对症治疗。

（2） 对于治疗达到我国《慢性乙型肝炎防治指南》完全应答标准的患者，至少维持巩固治疗6个月，必要时可适当延长疗程；对于部分应答患者，即使已满１年基本疗程仍应继续治疗，直至达到完全应答，并至少维持巩固治疗6个月。

（3） 对于治疗3个月尚未出现治疗应答的患者，可以在继续治疗的情况下加强随访观察。如果治疗6个月仍未出现治疗应答，应加强与患者的沟通，根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗。对于HBV DNA或HBeAg定量有一定程度下降且配合良好的患者，可以继续观察治疗1~3个月，再根据患者应答情况决定是继续治疗还是改变治疗方案。

执笔专家观点

紧跟科研，指导临床实践 《专家建议》 的出台与更新，不断深化着临床医师对干扰素个体化治疗慢性乙型肝炎的认知，对指导临床产生了积极而深远的影响。本着反映临床研究最新成果，解决临床工作需求的基本原则，《专家建议》也追求与时俱进。近年来，干扰素治疗慢性乙型肝炎有了一些新的进展。在对最新研究文献梳理和分析后，国内专家认为对《专家建议》进行全面更新的时机尚不成熟。因此，《补充建议》根据最新研究成果，将有关建议条款进行适当补充，使之更为完善，并对当前干扰素治疗相关热点问题及探索方向进行了综述，旨在进一步提高干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。

合理追求更高的治疗目标 《补充建议》将2012年欧洲肝脏研究学会（EASL）发表的慢性乙型肝炎指南作为重要参考之一，在追求更高的治疗目标方面，两者基本保持一致。在临床实践中，最基本的治疗目标是通过药物有效抑制病毒复制；在达到“满意”的治疗终点（实现HBeAg血清学转换，且HBsAg明显下降），即停药后不复发后，延长疗程有助于达到“理想”治疗终点（停药后持久的HBsAg清除伴或不伴血清学转换），即达到临床治愈。因此，对于部分符合条件的患者，应首先考虑追求更高的治疗目标，在咨询其意愿后可适当延长疗程，增加HBsAg清除的概率。当然，并非所有患者都需要延长疗程，也不能无期限地延长疗程。