王宇明：探寻适合我国的慢乙肝优化治疗

来自于：第三军医大学西南医院

2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》（简称《指南》）与2010年版《指南》的一个显著差异，是关于慢性乙型肝炎（CHB）的治疗目标。前者提出最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌(HCC)及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间；而后者删去了“消除HBV”的提法。记得在2005年版《指南》起草过程中还在讨论究竟用“清除(eradication)”还是“消除(elimination)”的表述，而现在较为保守的“消除”也删掉了，可见专业学术界对关于CHB抗病毒治疗疗程的看法更加趋于延长。国外批准用于CHB抗病毒治疗的药物有干扰素α (IFNα)类如重组IFNα、聚乙二醇干扰素α(Peg-IFNα)，核苷类似物(NUCs)类如拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)、替诺福韦(TDF)。然而，后者虽然已在中国上市，但尚未获得CHB的适应证。因此，目前抗HBV治疗的药物种类还较有限，如何更好地使用这些药物发挥最大的疗效是值得深入研究的问题[3-4]。优化治疗策略对解决这个问题迈出了重要的一步，从而成为CHB治疗的主要策略。

一、什么是优化治疗？其意义如何？

众所周知，优化治疗是临床治疗学的精髓，是放之四海而皆准的准则，是古今中外中西医的共同出发点，多种提法如自古以来中医的辨证施治、现代临床医学的个体化治疗、应答指导下的治疗(response guided therapy, RGT)均反映了优化治疗的思想。反之，一成不变的治疗方法则已被公认为不科学的方法。据多年来研究，优化治疗不仅适用于CHB抗病毒治疗，也适用于多种疾病的治疗，如艾滋病、结核病、糖尿病、脑神经胶质瘤及帕金森病等。

查阅近年文献，在各种疾病中相比之下，优化治疗还是CHB及慢性丙型肝炎(CHC)提得最多。例如，新（《指南》在核苷类似物治疗相关问题中首次明确提到“优化治疗”团。优化治疗的概念就是根据患者的基线状况、早期应答情况对治疗进行适当的调整，以达到提高疗效的目的。优化治疗的问题并不特指某一个药，也不是特指某一类药，实际上已成为整个CHB治疗过程中很重要的治疗策略，成为CHB治疗的一个共性问题。CHB优化治疗的目的是提高疗效、降低耐药、提高依从性、降低成本。优化治疗一个很重要的理论根据，就是患者治疗前的状态（基线状况）与治疗疗效相关，治疗一段时间之后的应答情况与长期治疗的疗效相关，因此，临床上根据基线状态和早期治疗的应答来对治疗方案进行调整，以提高疗效，这样的治疗就是优化治疗。新《指南》指出，有临床研究显示，因对某- NUCs发生耐药而先后改用其他NUCs治疗，可筛选出对多种NUCs耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。为此，在绝大多数的NUCs中序贯治疗不再作为优化治疗的选择。

回顾历史，学术界对CHB的认识可分为三个时代：①病理学时代早期(20世纪80年代以前)：分成慢性迁延性肝炎(CPH)及慢性活动性肝炎(CAH)；②病理学时代后期(20世纪80～90年代末)：摒弃了CPH和CAH分类，将CHB分成慢性肝炎轻度、中度及重度；③病原学时代(20世纪90年代末至今)：将CHB分成HBeAg阳性与HBeAg阴性。总体趋势是从病理学分型发展到病原学分型。其原因和意义在于病因学治疗日益重要，这是因为HBeAg阳性与阴性患者用药选择、疗程等均有差异。这也是CHB优化治疗最早依据。

二、优化治疗有何证据？

优化治疗最早是根据LdT治疗CHB全球的临床试验结果提出来的，这个临床试验设计为2年时间，研究发现在治疗24周时，患者应答的情况与2年的疗效相关，如治疗24周时病毒下降到不可测水平，2年的疗效较佳，即病毒的控制很好、HBeAg血清转换率比较高、耐药发生率比较低。因此，早期疗效对于判断后续的治疗方法是否需要调整是有帮助的。此外，患者治疗前的基线状况，病毒载量和ALT的水平也与长期治疗疗效相关。

各种NUCs治疗24周时HBV DNA可检出率，HBeAg阳性患者为：LdT 55%、ETV 51%、LAM68%、ADV 88%；HBeAg阴性患者为：LdT 20%、ETV 20%、LAM 29%、ADV 64%。相比之下，ADV偏高，提示其抑制病毒的强度、幅度均偏低。LAM和LdT 24周病毒学应答不佳者，104周HBVDNA阴转率低；ETV 24周病毒学应答欠佳者，52周HBV DNA检测不到率低。LAM和LdT 24周病毒学应答欠佳者，48周耐药率增加。ADV 48周应答欠佳者，3年耐药率增加[12-13]。上述结果提示，及早（如24周内）充分抑制病毒到不可测水平是必要的。GLOBE研究发现，24周HBV DNA检测不到是HBeAg阳性患者104周疗效的最强预测因子。NUCs治疗，24周强病毒抑制与52周较高PCR检测不到率相关。LAM治疗基线特征结合24周应答可预测5年疗效。基线HBeAg水平可预测24周及52周时HBV DNA检测不到率，如24周HBeAg水平< 10 PEIU/ml，52周HBeAg血清学转换率更高。HBsAg在24/52周的快速下降预示着更高的3年时HBsAg转阴率‘161。由此可见，对CHB抗病毒治疗的策略进行优化很有必要，国内外大多数学者观点及指南均强调了优化治疗的必要性和重要性。

为此，已故著名肝病学者Keeffe提出了CHB治疗路线图的概念，即根据24周时HBV DNA水平预测远期的疗效，调整治疗方案。按照该路线图，开始治疗后，在第12周应对患者的病毒应答进行初次评估，如HBV DNA下降<1 109io拷贝/ml，则定义为原发治疗失败或无应答，如果并非依从性不佳所致，即应改变治疗方案。24周则被公认为另一个非常重要的时间点，根椐治疗24周时的应答，可将患者分为完全病毒学应答、部分病毒学应答或不充分的病毒学应答。即：①完全病毒学应答是指HBVDNA<300拷贝/ml，产生完全应答的患者应在医生的指导下继续服用同一种药物治疗，随访间隔可延长至6个月，但由于我国病毒定量系采用实时荧光定量而非COBAS定量方法，精确度不够高，故最好还是每3个月检测1次。②部分病毒学应答是指第24周时HBV DNA水平2 0且<104拷贝/ml，应考虑加用1种无交叉耐药的药物，但也可考虑暂不改变方案，密切随访（每3个月随访1次），服药时间持续到48周；如果48周时仍是部分应答或转为不充分应答，应更换治疗方案；如果48周时变成完全应答，则继续原方案治疗。③不充分的病毒学应答是指第24周时HBV DNA水平三l04拷贝/ml，此类患者应调整治疗方案，并应每3个月复查1次，治疗48周以上应根据检测结果确定复查间隔时间，如HBV DNA降到PCR检测不到水平，则可将复查间隔时间从3个月延至6个月，但对于有肝硬化特别是失代偿风险的患者，无论病毒学应答情况如何，均应每隔3个月复查1次。建立CHB治疗路线图的意义在于治疗过程中监测早期病毒学应答，有助于识别应答不佳者，提供时机调整治疗方案，以提高抗病毒疗效，有助于实现个体化治疗，改善长期预后。

三、优化治疗，还是联合治疗？

实际上，所谓“优化治疗，还是联合治疗好？”的命题是不存在的。其理由在于，从来就没有任何指南或共识将“优化治疗”定义为单药治疗。为此，“优化治疗”可理解为对患者最为／较为恰当的治疗，而“最佳治疗”则只考虑最佳疗效而不考虑实际经济条件及性价比[18-19]。因此，选择“优化治疗”方案的依据是“临床疗效+安全性+经济性”。

医患常常有一个问题：优化治疗与初始联合治疗哪个更好？众所周知，进行抗病毒治疗时应注意三个方面（即所谓“三点”）：①起点：严格掌握治疗适应证，选用适当药物，以提高应答率；②拐点：即早期病毒学应答的监测时间，可通过应答情况预测病毒学应答率及耐药率等，从而调整治疗方案；③终点：即通过治疗所要达到的目标。优化治疗就是在原来的基础上重视上述“三点”，达到高疗效、低耐药的目的。联合治疗也是为了提高疗效和减少耐药，临床实践证明，联合治疗具有高疗效、低耐药的特点，特别是目前常用的LAM十ADV，但联合用药价格不菲。这样，在实际抗病毒治疗过程中，医生不仅要考虑其安全性、临床疗效及耐药率，更要考虑患者的依从性，而在依从性中经济负担为重要因素，往往有部分人因经济负担而放弃治疗。作为现阶段的治疗方案，优化治疗与联合治疗也缺乏大量的临床对比研究。因此，在临床实际中，由个人的具体情况，根据上述“临床疗效+安全性+经济性”综合因素考虑选择最佳治疗方案。由于每个患者的病毒特性、机体应答、药物反应及经济条件各不相同，这就要求治疗的个体化，具体情况具体分析。这就像打仗一样，通过战略与战术的调整，才能获得最佳战绩。

四、初始联合(de novo)治疗有无必要？适用于哪些情况？

初始联合的提出，系因迄今在抗HBV治疗中耐药是普遍存在及难以避免的。主要发现有：①CHB患者普遍存在预存耐药株，它们是天然存在的；②所有NUCs均存在耐药现象，其间可有交叉耐药；③采用单药治疗耐药后序贯另一NUCs的耐药率高，故当前各国指南已摒弃了序贯单药治疗方案；④采用单药优化治疗的方法（即耐药后加药），也不能预防最后的交叉耐药。这些发现均提示，选用无交叉耐药的NUCs或IFNⅨ类与NUCs联合，可能通过加强病毒抑制及降低耐药发生，从而提高疗效。

我们曾提出，初始联合治疗的主要适应证有：①有耐药史包括可疑耐药者；②耐药史不详但有可能耐药者；③有耐药风险的高危人群，如高病毒载量等在耐药后可能发生炎症加重或突破，对病情不利，且难以监测者；④已发生序贯耐药者；⑤具备上述情形之一且不适合IFN治疗者。

应当指出，对于初始联合治疗尚未取得完全一致的意见，而造成意见不同的因素包括：①初始联合治疗费用较高，对于单药治疗有效的部分患者是一种浪费；②安全性证据尚不充分，有的联合方案因严重不良事件(SAE)出现而遭到否定，如Peg-IFNα加LdT可致外周神经肌肉疾病；③有效性循证医学证据尚不充分；④初步结果证明耐药性有明显降低，但未能完全避免，其结果是交叉耐药的发生。有学者提出，如联合治疗成为主流核心策略，治疗费用将极大幅／成倍攀升，长期乃至终生治疗的实施将成为巨大挑战。不良反应可能增加，交叉耐药发生后将面临困境，患者心理压力加大。所谓“大包围”即形象地批判了盲目进行联合治疗的做法。

虽然存在以上争议，但临床上应用LAM+ADV的初始联合治疗有逐渐增多趋势，其原因是：①经临床应用证明，二者联合有效性和安全性均较为良好；②无论进口或国产制剂价格均较合理，至少与ETV单药治疗比较也是如此；③交叉耐药的问题则并非其主要问题，因与单药治疗相比，待耐药以后加药治疗相比，初始联合治疗的交叉耐药只会更低。

五、优化治疗有哪些成功经验？

首先应当承认，有关优化治疗的成功经验尚不多见，以下原因可能与之相关：①虽然IFNⅨ类已应用较长时间，但早期阶段品种单一，加之当时我国制剂不够过关，临床经验缺乏；而Peg-IFNα价格昂贵，疗效提高有限；②NUCs问世较短，LAM单一品种占据了5年余，以后才逐渐出现ADV、ETV、LdT及TDF等，从而限制了相关经验的积累及发展；③在联合治疗方面，早期阶段主要集中在LAM+Peg-IFNα，且不够成功，2005年以后才开始有关NUCs之间及其与Peg-IFN α的联合治疗，迄今系统研究尚不多见。

如前所述，虽然资料有限，但发展迅速。迄今的有关经验表明：(1)单药治疗可以优化：最主要的经验有三：一是优化适应证，如同田忌赛马，可从起点上预测结果；二是治疗早期的调整，目前倾向于更积极的调整，如将过去1×10^4拷贝/ml改成1×10^3拷贝/ml等，形成阵地前移，以防患于未然的态势；三是通过HBV血清标志物(HBV M)如HBeAg、抗- HBe、HBsAg等的半定量／定量或高精度病毒定量(如COBAS Amplicor)进行监测，预测结果，把握时机，争取最佳治疗结局；同时，更准确地掌握停药时机，减少因判断不准（如酶联免疫吸附法所致HBVM结果误差）而导致误判，从而使停药后反弹／复发降低；最后，经过大量循证医学证据证明，使用NUCs长期（如3年以上）未发生耐药者，继续使用很少发生耐药，现特将其称为“稳态现象”，提示对这些患者不必采用升阶梯治疗，更换成更为强效和低耐药药物，以减少开支。(2)联合治疗也可以优化：除了单药治疗中的早期调整即加药外，初始联合也逐渐成为CHB的选择之一。此部分的经验主要有：①适应证选择是获得良好疗效的关键，失之过宽不仅浪费，而且一旦耐药往往形成交叉耐药，从而使后续选择减少，失之过严则在某些人群造成更多耐药，加药后也是如此；②已经明确某些联合有一定前景，如LAM或LdT联合ADV、ADV联合IFNα类等；另一方面，某些联合则可出现明显不良反应（如LdT联合IFN仅类），或从理论不符合联合原则（如LAM联合LdT、ADV联合TDF、ETV+LAM或ETV+LdT等）。

六、总结及展望

按照欧洲肝病研究学会2007年指南，CHB治疗终点有三：HBV DNA检测不到是“基本的治疗终点”；HBeAg血清学转换是“满意的治疗终点”；HBsAg消失或血清转换是“理想的治疗终点”。即使患者接受了规范的抗病毒治疗，仍然会有部分患者达不到

理想的治疗应答，更难以到达“理想终点”。现有的抗病毒药物治疗后，仍有相当比例的患者早期应答不佳，早期疗效欠佳者，远期应答率低，且耐药率增加，这会导致疗程延长和费用增加，降低患者依从性。因此，需要进一步通过优化治疗提高疗效。

优化治疗的运用原则为：①起点：选用适当药物；②拐点：及时调整方案；③终点：把握停药时机及随访。优化治疗对提高口服抗病毒药物疗效、降低耐药具有重要意义，如基线／早期病毒学应答可预测远期疗效，HBV DNA监测是口服抗病毒药物治疗时的重要监测，可根据早期HBV DNA抑制情况来调整治疗方案，以减少耐药。更多的疗效预测研究正在进行中，如早期HBeAg及HBsAg定量预测远期应答及预测口服抗病毒药物的停药时间。

优化治疗与联合治疗的关系为：①优化治疗是纲，联合治疗是目，纲举目张；②多数CHB治疗应选用单药优化治疗原则，而少数CHB治疗应选用联合优化治疗原则；③单药优化治疗应为主流治疗方法，而联合优化治疗应为主要补充治疗策略。

迄今，LAM与ADV联合的经验最多，而随着TDF等NUCs的出现或应用增多，其他联合治疗方法会逐渐增加。虽然单药优化治疗原则仍适用于绝大多数患者，但总体趋势是逐渐减少。随着初治患者减少，联合优化治疗可能相对增多。

总之，优化治疗是各种疾病包括CHB的核心治疗策略；优化治疗策略贯穿CHB治疗全过程，包括起点、拐点及终点，目的是提高疗效、降低耐药、提高依从性、降低成本；优化治疗策略包括单药优化及联合优化，二者相辅相成，互相补充；单药优化及联合优化的经验日益增多，目前以LAM/ADV最为突出；今后NUCs之间的联合基本原则仍是核苷类似物+核苷酸类似物。
参考文献：中华肝脏病杂志,2012,20(2):82-5