从慢性乙肝患者长期管理角度谈耐药问题

作者：南方医科大学南方医院 侯金林 来源：中国医学论坛报

　随着慢性乙肝（CHB）管理理念从短期管理转变为长期管理，作为慢性乙肝患者长期管理重要障碍的耐药问题日益受到重视。

2010年12月发布的中国《慢性乙型肝炎防治指南》（简称新版指南）在新增的“关于核苷（酸）类似物耐药预防和治疗”章节中，首次推荐“如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物”作为管理策略之一。

　　大部分CHB患者须长期管理

　　HBV感染难以根除

　　HBV进入肝细胞后形成环状闭合DNA （cccDNA） ，是HBV前基因组RNA复制的原始模板，其在体内虽含量较少，但是半衰期长，现有的抗病毒药对其效果很小，很难从体内彻底清除。因此，从确诊开始， 慢性HBV感染最佳管理要求终生常规监测。

　　长期治疗目标

　　包括新版指南在内的多部指南将“防止肝病进展”、“改善生活质量，延长生存时间”作为长期治疗目标。长期治疗目标的实现需要长期管理，CHB管理模式也从短期管理转变为长期管理。

　　建议延长疗程

　　新版指南建议CHB患者须至少2年以上长期治疗。建议乙肝e抗原（HBeAg）阳性患者“即使达到停药标准，疗程延长可减少复发”。对HBeAg阴性患者，建议因“复发率高，疗程宜延长”。

　　对肝硬化患者，新版指南明确提出应坚持长期治疗，“不能随意停药”。在须长期甚至终生治疗者（肝硬化及合并肝硬化患者，高危人群如有肝癌家族史者），耐药管理尤为重要。

　　耐药是实现长期治疗目标的障碍

　　影响长期治疗疗效

　　耐药的发生减少或抵消了疗效，大大抵消抗病毒治疗的长期获益。

　　研究显示，拉米夫定（LAM）治疗36个月时，耐药组患者疾病进展比例高于无耐药组（13%对5%）。LAM治疗后3 年随访期间，患者肝组织学改善因耐药的发生而减少。

　　耐药可能导致后续治疗困难。发生耐药后继续用该药治疗，病毒会产生代偿性位点置换，使耐药病毒株复制能力加强，对后续药物敏感性降低或丧失。

　　增加治疗成本

　　耐药的发生及后续治疗可增加额外医疗成本。

　　调查显示，发生耐药后第1年，韩国、中国大陆、中国台湾地区和泰国每例患者每年直接医疗成本分别为709美元、580美元、572美元和329美元。

　　造成公共卫生危害

　　耐药可能诱发抗病毒药物相关潜在疫苗逃逸突变，耐药病毒株不仅可感染初治个体，还能感染乙肝疫苗免疫接种个体，给CHB防治造成困难。

　　预防耐药是最佳耐药管理策略

　　正确的耐药管理策略可将抗病毒药物耐药风险降至最低。

　　耐药管理策略经历了挽救治疗、预测耐药和预防耐药3个阶段，耐药管理节点不断前移（图1）。

　　挽救治疗

　　即耐药发生后调整治疗方案。

　　目前认为，病毒学突破是耐药首要迹象，应通过病毒监测来早期诊断耐药，对病毒抑制不充分的患者，应及时调整治疗方案，进行挽救治疗。

　　其局限性在于，耐药发生后可导致后续药物抗病毒能力减弱，耐药率增加，使挽救治疗非常困难。单药序贯方案因易导致多重耐药已被新版指南摈弃。

　　线路图概念

　　基夫提出的线路图概念将耐药管理前移到了预防阶段。

　　线路图概念指在治疗12周时早期评价病毒学应答情况，24周时早期预测疗效，按照HBV DNA水平及时调整治疗。

　　但该策略目前缺少前瞻性研究结果，也存在学术上的争论。

　　有观点认为通过线路图概念没有完全规避高耐药药物的耐药风险，如替比夫定（LdT）和LAM治疗24周HBV DNA < 1000 copies/ml的患者2年耐药发生率仍较高。

　　同时，新版指南指出，各种药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚须前瞻性临床研究来验证。

　　预防耐药

　　关于预防耐药，2009年美国肝病研究学会（AASLD）指南已建议，“如有可能，应尽量选用最强效且基因型耐药率最低的核苷（酸）类药物，并加强患者的依从性。”

　　新版指南也将“如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物”作为耐药的预防策略。　

　　使用强效药物不仅可强效抑制病毒复制和保持长期持久的病毒抑制，同时，因为能尽快降低病毒载量至不可测水平，可降低耐药的发生。

　　选择耐药基因屏障高的药物从降低耐药的角度保证了长期持久病毒抑制的实现。

　　药物的良好疗效和低耐药性又有助于提高患者依从性，实现CHB最终治疗目标。

　　由此可见，预防耐药策略是耐药管理最佳策略。

　　恩替卡韦在预防耐药方面的优势

　　强效抗病毒能力 研究显示，在HBeAg阳性和阴性患者，恩替卡韦（ETV）治疗一年HBV DNA 不可测患者比例分别为67%和90%，高于LAM、阿德福韦酯（ADV）和LdT。

　　高耐药基因屏障 LdT、LAM和ADV耐药基因屏障低，一个病毒基因位点突变就会产生耐药，ETV耐药基因屏障高，须3个（或以上）位点同时突变才可能产生耐药。

　　新版指南引用的研究结果显示，ETV治疗3年累计耐药率为1.7%~3.3%（表1）。并指出，LAM治疗失败患者换用ETV ，疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，显示了初治选择高耐药基因屏障药物的重要性。另有研究显示，ETV治疗核苷初治患者6年基因型耐药累计发生率仅为1.2%。

　　组织学获益 ETV长期治疗还可使患者获得组织学改善。新版指南援引一项随机双盲对照临床试验显示，对HBeAg阳性患者，ETV治疗48周时67%的患者HBV DNA降至300 copies/ml以下，72%的患者有肝组织学改善。研究显示，ETV长期治疗可使所有患者HBV DNA降至300 copies/ml以下，96%的患者诺德尔（Knodell）坏死性炎症评分改善，88%的患者伊沙克（Ishak）纤维化评分改善（下降≥ 1 分）。

　　因此，从最大限度降低耐药风险的角度，ETV适于作为CHB患者长期治疗初始选择。

　　■ 小 结

　　CHB患者长期管理已被各国专家公认，耐药是长期管理面临的重要问题，耐药的有效管理是更持久抑制病毒和提高CHB患者长期疗效的关键。选择最佳的耐药管理策略对实现长期治疗目标至关重要。新版指南建议为预防耐药，条件允许时，初始治疗宜选用抗病毒作用强、低耐药药物。ETV兼具强效抗病毒能力和高耐药基因屏障优势，符合新版指南推荐要求，长期使用可延缓和逆转肝纤维化进程，，有助于CHB长期管理的实现。