儿童慢性乙型肝炎及抗病毒治疗进展

　　通常血清HBsAg阳性超过6个月称为慢性HBV感染。我国约有1.25亿慢性HBV感染者，其中绝大多数是母婴传播或儿童期感染所致[1]。尽管乙肝疫苗预防乙型肝炎传播有效，但由于感染人群基数庞大，儿童慢性HBV感染仍然是严重的社会问题。慢性乙型肝炎指HBV持续感染造成的肝脏慢性坏死炎症，表现为血清HBV-DNA升高，伴ALT水平持续或间歇升高或肝活检显示慢性肝炎（炎症坏死积分≧4）[2,3]。慢性乙型肝炎可导致肝硬化和肝细胞癌。复旦大学儿科医院感染科王建设

　　随着对慢性乙型肝炎自然史的认识和新的抗乙肝病毒药物不断问世，近年来慢性乙型肝炎的治疗和管理理念有了革命性的变化。美国、欧洲、亚太等先后发布了慢性乙型肝炎的指南和共识并不断予以更新[2-7]，我国的“慢性乙型肝炎防治指南”由中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定并于2005年公布[1]。兹将有关儿童慢性乙型肝炎治疗的新进展介绍如下：

　　（一）儿童慢性HBV感染的评估和治疗指征

　　对慢性HBV感染者应进行详细的评估。最初的评估应包括系统的病史和体检，尤应注意是否有合并感染、HBV感染家族史和肝癌家族史等高危因素存在。实验室检查应包括肝脏疾病程度（血常规、肝功全套和凝血酶原时间）和HBV复制标志（HBeAg/抗-HBe、HBV-DNA）的评估，对有高危因素者还应除外HCV、HDV或HIV合并感染，行超声波检查除外肝癌。对符合慢性肝炎标准者应进行肝活检，对炎症进行分级，对纤维化分期，并除外其他原因引起的肝病。对甲肝无免疫力的慢性HBV感染者均应接受甲肝疫苗接种。

　　美国AASLD指南中以HBV-DNA p;gt;105copies/ml作为人为的标准[2,3]。我国指南中对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎以HBV-DNA≥104copies/ml作为抗病毒治疗的指标之一[1]。现在一些定量扩增方法能检测出102copies/ml的HBV-DNA，但因为如此低水平的HBV-DNA的临床意义不清楚，因此对结果的解释一定要谨慎。

　　对HBeAg阳性伴血清HBV-DNA高水平（>105copies/ml）、ALT水平正常的处于“免疫耐受”状态的病人目前暂不考虑治疗，但应每3~6月随访1次ALT。因在自发HBeAg清除前有40%的患者会出现肝病加重，因此如果发现ALT水平升高，应更密切随访病情变化，一般每1~3月复查一次，观察3~6个月，可能有一部分病人出现自发HBeAg到抗-HBe的血清转换。如果ALT持续升高超过正常上限2倍，连续观察3个月以上，仍HBeAg阳性，HBV-DNA>105copies/ml，应考虑肝活检并给予抗病毒治疗[8]。因肝病在静息多年后仍有可能再活动，对非活动性HBsAg携带者应每6~12月查一次ALT，如果发现ALT升高，加查血清HBV-DNA水平，并注意排除其他原因引起的肝病[9]。对有可能出现肝功能失代偿的儿童慢性HBV感染，应立即开始拉米夫定抗病毒治疗。

　　（二）治疗目标

　　慢性乙型肝炎治疗的根本目标是清除或永久性抑制HBV，从而减轻病毒的致病性和感染性，减轻或抑制肝脏坏死性炎症，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键[1-9]。　　

　　（三）抗病毒治疗药物

　　全球批准可用于慢性乙肝治疗的药物有干扰素，包括普通干扰素和聚乙二醇化干扰素，以及核苷类似物拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺夫韦等，胸腺肽a1也在我国被批准用于慢性乙型肝炎的治疗。其中普通干扰素已广泛用于儿童，美国FDA已批准拉米夫定用于治疗儿童慢性乙肝数年，最近又批准阿德福韦用于12岁以上儿童。然而由于目前治疗措施的长期疗效仍有限，在治疗开始前必须对病人的年龄、疾病严重程度、取得疗效的可能性、以及潜在药物的不良反应和合并症、治疗费用、患者的意愿等进行综合考虑，进行个体化的治疗。除非有禁忌症或先前曾治疗无应答外，干扰素a和拉米夫定均可用作慢性乙肝儿童的初始治疗[6]。

　　1． 干扰素a

　　普通干扰素a是最早被批准的抗HBV治疗药物之一。其优点是疗程确定、疗效比较持久、没有耐药突变株。在ALT升高的儿童中，对照组HBeAg清除率10%，干扰素a治疗组HBeAg清除率达30%，和成人乙肝治疗的效果相似。一项对240名儿童的荟萃分析显示，和对照组比较，干扰素a治疗增加HBV-DNA和HBeAg清除率（OR 2.2），促进ALT复常（OR 2.3）[9]。我国近年来用重组干扰素a治疗数千例慢性乙肝，HBeAg和HBV-DNA阴转率平均为30-40%。随访4~8年发现，干扰素a治疗后HBeAg清除者仍有80%~90%的病人保持HBeAg阴性。台湾一项研究显示干扰素a治疗组肝癌发生率也低于对照组，但多数研究认为干扰素治疗仅加速HBeAg血清学转换，治疗带来的长期益处并不确定，尚需更深入的评价[8，10]。干扰素有效病例主要见于治疗前ALT水平较高、血清病毒水平较低及非母婴传播感染患者。大约20%到40%的HBeAg阳性慢性乙肝病人在治疗过程中出现ALT“一过性”升高，被认为是治疗诱导的免疫反应攻击被感染的肝细胞所致，是出现治疗应答的前兆。儿童推荐剂量为3~6MU/m2，最大量10MU，每周3次皮下注射。对HBeAg阳性慢性乙肝，无论是否已出现治疗应答，推荐疗程16周至6月，HBeAg阴性慢性乙肝12个月疗程更为有益。由于HBeAg阴性慢性乙肝需要较长疗程，AASLD倾向于推荐干扰素a治疗。在干扰素a治疗结束后应继续随访６～１２个月以观察是否有延迟应答，明确应答是否持久，从而确定是否需要复治或采取其他治疗。

　　干扰素a对高病毒水平及免疫受抑制者效果较差。治疗ALT正常的慢性HBV感染儿童也效果不佳，HBeAg清除率低于10%。因干扰素a治疗过程中有可能出现肝炎的加重，因此禁用于肝功能失代偿者。干扰素a有许多副作用，其中流感样症状、疲乏、白细胞减少和抑郁最常见。流感样症状多在1周后逐渐减轻或消失，但疲乏、恶心、脱发和情绪波动可持续整个治疗过程以及治疗结束后数周。干扰素a还可使潜在的免疫性疾病发作或加剧。治疗成人慢性乙肝时约有1/3的病人因副作用而需要减量，5%的病人须提前停药。聚乙二醇化干扰素是将干扰素和聚乙二醇结合，以减慢干扰素吸收和排泄的速度，每周注射一次即可，最初被批准用于治疗慢性丙型肝炎，现已批准用于治疗成人慢性乙肝，美国也已批准治疗儿童慢性丙肝。目前缺乏治疗儿童慢性乙肝的资料，尚未批准治疗儿童慢性乙肝，但多推测可望替代普通干扰素a用于治疗儿童慢性乙肝。干扰素a治疗失败儿童，可使用拉米夫定治疗。

　　2. 拉米夫定

　　拉米夫定的优点是口服用药，耐受性好。因为该药起效比干扰素a快，同时无干扰素a增加肝硬化病人出现失代偿的风险，因此拉米夫定尤适合于失代偿性肝硬化或有肝功能失代偿危险的肝硬化病人。拉米夫定治疗2-17岁儿童慢性乙肝的推荐剂量为3mg/kg/d，最大量100mg/d。拉米夫定治疗1年的HBeAg转换率23%，对照组13%[11]。继续治疗1年，另21%的儿童发生HBeAg血清学转换[12]。

　　最近报道了拉米夫定治疗慢性HBV感染儿童停药后疗效的持久性和长期安全性[13]。随访3年发现，拉米夫定治疗1年停药病例中82%仍维持HBeAg血清学转换，治疗2年或以上停药病例中90%仍维持HBeAg血清学转换。对照组自发血清学转换病例中75%仍维持HBeAg血清学转换。未发现长期治疗有关的副作用，包括对生长发育的影响，无停药后发生严重肝炎病例。

　　现一般认为HBeAg阳性慢性乙肝的推荐疗程是至少1年：确定HBeAg转换 (间隔至少2个月两次检测结果一致) 者应继续治疗6个月，以减少停药后复发；无HBeAg转换者需根据病人的临床／病毒学反应和疾病的严重程度作个体化分析后决定停药或继续治疗。

　　拉米夫定长期治疗增加耐药突变株。成人研究报道治疗1年耐药突变株最高可达20%，治疗5年耐药突变株最高可达70%。耐药突变株的出现可使某些病人病情加重。最常见的突变株是YMDD突变，儿童资料治疗1年的突变发生率为19%[11]，治疗2年突变发生率64%。突变病例的治疗效果明显低于非突变病例[12]。对由于拉米夫定耐药株出现突破感染者可有两种选择：免疫功能正常无肝硬化的个体可在严密观察下停药；有潜在肝硬化或免疫抑制个体应改用或加用对变异株有效的其他核苷类似物，目前仅阿德福韦有儿科安全性资料。对于HBeAg阴性的病人应治疗1年以上，目前还无法确定理想的疗程，需根据病人的临床应答和肝病的严重程度来决定治疗终点。

　　对于有免疫抑制的病人，优先选择拉米夫定治疗。干扰素对器官移植病人往往是无效甚至是有害的。对于HBsAg阳性并在使用免疫抑制剂或是接受化疗的病人，需密切监测是否有病毒反跳，并且必须在出现失代偿前及时开始拉米夫定治疗。

　　3. 阿德福韦

　　阿德福韦（ADV）是一种嘌呤类似物，在慢性HBV感染成年人中已被批准作为一线治疗或拉米夫定耐药病例的治疗安全有效使用达数年之久。儿童和青少年中的第一项随机、双盲、安慰剂对照试验于去年发表[14]，共有美国12个中心和欧洲14个中心的173名病人入选。研究对象分为2-6岁（35例）、7-11岁（55例）和12-17岁（83例）三个年龄组。研究对象中亚洲病人约占25%，半数稍多的病人先前曾接受过抗病毒治疗。90%以上为HBeAg阳性病人，血清ALT水平超过正常上限的1.5倍。按2：1的比例随机分为治疗组和对照组，治疗组和对照组治疗前HBV-DNA浓度等指标相近。疗程48周，2-6岁组剂量0.3mg/kg/天，7-11岁组剂量0.25mg/kg/天， 12岁以上儿童每天10mg，最大剂量为每天10mg。

　　主要终点指标是治疗48周时HBV-DNA下降到低于1000拷贝/ml，且ALT正常。ADV在12-17岁组效果最明显，48周治疗结束时治疗组23%达到主要治疗终点，而安慰剂对照组0%达到主要治疗终点。合并所有年龄组分析时，治疗组达到主要治疗终点的比例是19%，安慰剂对照组为1.7%。在7-11岁组和2-6岁组ADV组有更多的病例达到主要治疗终点（7-11岁组，17%对0%；2-6岁组，13%对8%），但未达统计学显著性。

　　次要终点指标包括HBV-DNA水平的变化、ALT水平变化、HBeAg消失和抗-HBe出现、和HBsAg消失。在整个治疗期间，所有ADV治疗的病人都显示出HBV-DNA统计学上显著性下降。在7-11岁年龄组和12-17岁年龄组中，ADV治疗病人ALT复常率高于对照组（7-11岁年龄组，58%对16%；12-17岁年龄组，64%对22%）。治疗组和对照组相比，HBeAg消失的比例或血清学转换率在各个年龄组均未显出统计学差异，但显出有效地趋势，治疗组e血清转换率16%，对照组5%（P=0.051）。ADV组1例发生S抗原血清转换。

　　阿德福韦在儿童和青少年中总体耐受良好，仅有轻度至中度的副作用报告，且和治疗无关。研究中未发生病毒耐药。然而需要注意的是，成人研究报告1年耐药率1%，5年耐药率上升到29%。有必要进行更多的临床试验，研究ADV的疗效持久性、对12岁以下儿童的有效性、以及儿童长期用药的变异发生率。除非有肝硬化等情况，否则目前不推荐作为小年龄儿童的一线治疗[8]。

　　4. 胸腺肽a1

　　胸腺肽a1是人工合成的一种免疫调节药物。在我国进行的临床研究显示，单用胸腺肽a1治疗组HBV-DNA和HBeAg转阴率47%，胸腺肽a1联合干扰素a治疗组HBV-DNA和HBeAg转阴率61%，单独采用干扰素a治疗组HBV-DNA和HBeAg转阴率39%。国外使用胸腺肽a1进行的临床试验未能取得一致的结果，然而一项荟萃分析发现，虽然治疗结束时胸腺肽a1和对照组的应答率无显著性差别，但胸腺肽a1组治疗结束6~12月后的迟发性应答率明显高于对照组。

　　由于胸腺肽a1耐受性好，对有抗病毒治疗指征，但不能或不愿接受干扰素a或拉米夫定治疗的HBeAg阳性的慢性乙肝患者时，可选用胸腺肽a1治疗。用药方法为1.6mg皮下注射，每日一次，12到14天后改为每周两次，疗程6个月[1,15]。

　　新的制剂如聚乙二醇干扰素和其他核苷类似物还没有在慢性HBV感染儿童中进行研究，但总体认为和慢性乙肝成人的有效性相仿。对儿童来讲，更应该关注药物的长期安全性和耐药问题。最近的长期随访研究提示，同不治疗的儿童相比，干扰素治疗所带来的长期益处有限[10]。因此，考虑到目前证据有限的长期治疗益处和开始治疗后可能的风险，有些专家推荐除非有绝对的指征，如有潜在的或即将发生肝功能失代偿的情况下，否则不应推荐治疗[8]。

　　5. 联合治疗

　　鉴于单药治疗治疗慢性HBV感染的结果不尽如人意，许多研究转向联合治疗。干扰素和核苷类似物，或不同核苷类似物联合治疗虽显出减少耐药株出现的趋势，但目前尚不足以推荐干扰素联合拉米夫定治疗、或拉米夫定联合ADV治疗HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎儿童。有研究先使用8周拉米夫定，然后干扰素和拉米夫定联合治疗10个月用于免疫耐受期慢性HBV感染儿童取得较好效果，但病例数量小，尚待进一步验证 [ 16 ]。

　　有报道，拉米夫定和胸腺肽a1的联合治疗可提高持久应答率，但同样需进一步证实[1]。

　　（四） 治疗过程中监测

　　在抗病毒治疗期间应对相关指标定期监测和随访。生化学指标，包括ALT等，治疗开始后每月一次，连续3次，以后随病情改善至少每３个月监测１次；病毒学标志，治疗开始后每３个月检测１次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA。使用干扰素a治疗者，治疗前和治疗过程中还应监测血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规、肾功能和自身免疫指标等，同时应定期评估精神状态。使用拉米夫定治疗者应根据病情需要监测血常规、磷酸肌酸肌酶和血清肌酐等。

　　在治疗结束后最初３个月，需每月监测１次ALT水平和HBV标志（包括HBV-DNA）以了解是否有早期复发，此后每３个月（对于肝硬化病人和HBeAg／HBV-DNA持续阳性的病人）或６个月（对于有治疗应答者）监测１次。对于无应答者，应进行进一步的监测以确定是否有延迟应答并在有指征时进行复治。

　　小结

　　儿童慢性乙型肝炎的治疗在近年取得了很大进展。血ALT持续升高超过正常值上限2倍以上伴病毒活跃复制持续超过3个月的2-17岁慢性HBV感染儿童应该考虑抗病毒治疗。拉米夫定和干扰素均可考虑应用于2岁以上儿童，但应注意干扰素的副作用和拉米夫定耐药问题。ADV对12岁以下儿童的效果不理想，但耐药发生率低。值得注意的是在国内，拉米夫定至今无儿童剂型，目前国内指南只推荐适用于12岁以上有适应症的儿童。聚乙二醇化干扰素和其他核苷类似物，包括恩替卡韦、替比夫定、替诺夫韦等尚未在儿童慢性HBV感染者中进行研究。各种治疗策略的成本和效益尚待深入评估。对于大量的处于免疫耐受期的携带者或ALT水平轻度升高（低于正常上限2倍）者如何进行更有效的管理，从而减少其远期并发症更是急需研究的问题。