认清耐药真面目:智取耐药纸老虎

　　
　　耐药是乙肝治疗过程中绕不开的“弯”，所有口服核苷（酸）类似物都会发生耐药。乙肝患者需要认清耐药的“真面目”，才能有的放矢，有效防治耐药发生。

　　病毒变异并非都会发生耐药

　　乙肝病毒是只典型的“小强”，别看它个头很小，复制能力却非常强劲。虽然乙肝病毒、丙肝病毒和艾滋病毒同属“毒苗”，都以祸害人类健康为宗旨，但是乙肝病毒的复制速度远超它的两个“兄弟”，它日均生产量可高达达到1012-1013个，也就是每天疯狂复制100亿到10000亿个病毒。由于缺乏严格的校正机制，乙肝病毒在复制过程中经常忙中出错，“张冠李戴”的现象屡屡发生，导致乙肝病毒的DNA错配率较高，大约为十万分之一。在复制过程中，出现变形的“次品”叫做“变异株”，而跟乙肝病毒模板长得一模一样的“正品”被称为“野毒株”，它们是一母所生的亲兄弟，但在人体内所占的比例不同，“变异株”只处于“从属”地位。

　　除了上述的自然变异外，免疫系统和抗病毒药物也是两大造成乙肝病毒变异的源头。广东中山三院传染科主任高志良教授解释道“乙肝患者一旦进入到免疫清除期，机体内的免疫系统就会觉醒，并对乙肝病毒进行大扫除。乙肝病毒迫于免疫系统的打压，它会自行变异来逃避免疫系统的攻击。另外，开始使用抗病毒药物以后，为抵抗这个药物作用，乙肝病毒也在相应的区域进行变异。”

　　针对乙肝病毒变异，中国工程院医药卫生学部院士庄辉教授指出“不是所有乙肝病毒变异都会导致耐药，关键是如果不是药物治疗引起的，这种变异不会引起耐药。”由此可知，只有针对药物产生的病毒变异才能引起耐药。

　　耐药分三阶段，危害一波重于一波

　　乙肝耐药是一个动态发展的过程，临床医生将之共分为基因耐药、病毒学耐药和临床耐药三个阶段。

　　如果发生了病毒变异，首先会进入基因耐药阶段，此时乙肝病毒的“野毒株”为了逃避药物打击变身成了“变异株”，但由于“变异株”数量稀少，还不占主导地位，所以临床上病毒水平既没有上升、肝功能也正常。上海瑞金医院传染病科的主任医师周霞秋教授说 “基因耐药对我们临床医生来讲，对病人来讲，不太容易发现。第一，因为它没有任何的临床症状。医生也不可能对每个病人都做基因耐药的检测。第二，产生耐药的时机，每个药物，每个病人都不完全相同，所以我们不能硬性规定在什么时机给病人进行基因耐药的检测，而且基因耐药的检测比较复杂，要有一定的仪器设备，价格也比较昂贵，大概要600块钱做一次，所以不可能在很早的时候就给每个病人做基因耐药。”

　　耐药的第二个阶段是病毒学耐药，此时乙肝病毒的变异株越来越多，HBV DNA水平也比原来的最低水平上升1个LOG水平，但是转氨酶仍然维持正常的。举例说明，如果乙肝病人经过口服抗病毒治疗后，他的HBV DNA水平出现转阴，但是治疗6个月以后，HBV DNA水平出现反弹，他就有可能就是病毒学耐药。

　　庄辉教授指出“如果病毒学耐药阶段不采取措施，病毒再继续往上涨、增加，就可能出现临床耐药。此时，转氨酶升高，炎症坏死，病情加重，这就是临床耐药。”

　　坚持定期监测，主动管理耐药

　　在乙肝治疗的过程中，HBV DNA水平和肝功能是判断耐药与否的风向标。因此，乙肝患者要对这两大指标进行步步紧逼，定期监测。北京佑安医院肝病综合科的主任医生郭新会教授也再三强调“乙肝治疗过程中，检测是个非常重要的问题。虽然说乙肝治疗是一个长期的过程，但并不意味着开始吃药以后，从此就可以不管了。临床上有些病人治疗3年来从未做过病毒和肝功能的检测，这样的情况非常危险。他们不仅会错过调整治疗方案的时机，而且如果一旦发生了临床耐药，会出现非常危险的状况。” 为管理耐药和提高疗效，乙肝患者需要坚持定期检测和随访，开始抗病毒治疗的前三个月，每月检测一次HBV DNA和肝功水平；此后，每三个月检测和随访一次。

　　抗病毒治疗半年（24周）后，这是一个预测治疗疗效和耐药发生率的关键时间点。此时，如果HBV DNA水平小于10的3次方，说明疗效理想，可以继续单药治疗。但是如果这时的HBV DNA水平未能转阴，这就预示着疗效不佳，远期发生临床耐药的几率较大。为预防耐药，临床医生建议在此时对乙肝病毒进行联合围攻，加入没有交叉耐药位点的药物进行治疗。比如，拉米夫定联合阿德福韦，替比夫定联合阿德福韦，联合治疗能大大提高病毒的抑制率，同时减少耐药的发生。日本的临床研究证实，拉米夫定耐药以后，加用阿德夫为治3年，最终患者HBV DNA的转阴率是86%，只有1.6%的患者发生耐药。希腊的另一个实验证实，拉米夫定耐药以后，加用阿德福韦治疗5年后，最终没人发生临床耐药，HBV DNA的转阴率高达95%。