乙肝规范治疗的进展与实践-选药与耐药

　　宁波大学医学院附属医院教授王德扬

　　2005年底我国发布首部《慢性乙型肝炎防治指南》以来，乙型肝炎，其中主要是慢性乙型肝炎的治疗开始了以抗病毒为主的治疗策略，大批慢性乙肝患者通过规范的抗病毒治疗巳改变了病程和命运。之后，国际上又先后出台了乙肝防治或诊治的亚太、欧洲和美国指南，特别是2008亚太指南、2009欧洲指南和2009美国指南，反映了近几年乙肝防治研究的新进展和临床诊治的新经验，是指导乙肝规范诊治和优化治疗的重要准则和依据。学习领会国内外与时俱进的指南精神，结合病人实际和医生经验，开展个体化治疗，将有助于提高乙肝治疗质量。

　　关于治疗目标

　　我国指南提出的治疗目标，即“最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。”与2009新版欧洲指南所提的“阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期 ”的目标仍完全一致。但欧洲指南似更强调治疗目的不是简单控制病毒，也不是简单的临床症状得到缓解，而是改善生活质量延长存活。这应是治疗理念的进步。围绕上述总目标，欧美新版指南还提出了三个层次的具体目标或治疗终点，第一个层次是理想的目标或治疗终点，即对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者,治疗后达到HBsAg转阴甚至出现抗HBs，过去认为几乎是达不到的，现在至少一部分人可以达到，特别用聚乙二醇干扰素类药物至少经过一年的治疗可以有3%—5%达到，第一年治疗有效的人再继续观察可以达到10%，这是少部分人能够达到。第二个层次是满意的目标或治疗终点,即对于HBeAg阳性的病人,实现HBVDNA持续测不到和HBeAg血清学转换，停药以后维持比较稳定的状态。第三个层次目标是最基本的要求，即未能达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，治疗后HBV DNA持续维持测不到的水平，被称是其次最渴望达到的治疗终点(next most desirable end-point)。我们在与患者沟通时通俗地称之为“铜牌”“银牌”和“金牌”。临床实践证明，通过规范的抗病毒治疗，特别是优化治疗，第三个目标，即拿到铜牌是普遍的；实现第二个目标，即争取银牌也是比较可能的；达到第三个目标，即夺取金牌也有机会。关键是要坚持规范治疗、规律随访。

　　关于治疗指征

　　这包括了抗病毒治疗的基本对象及治疗起点问题。鉴于慢性乙肝的近代治疗不能根除HBV，且长期疗效有限。因此，治疗开始前，需仔细考虑病人年令、病情、疗效和药物的潜在不良反应。我国指南提出的抗病毒治疗的一般适应证包括：(1) HBV DNA ≥105 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为≥104 拷贝/ml)；(2) ALT≥ 2×ULN；如用干扰素治疗，ALT 应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；(3) 如ALT <2 ×ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死。仍被公认是合适的治疗指征。欧洲新版指南巳将HBeAg阳性肝炎的HBVDNA下调至≥104拷贝/亳升，与HBeAg阴性肝炎同一标准。但美国新版指南未作修改,并提出了如何把握治疗指征的三条原则，首选对象是，预测近5-10年内肝病进展和导致死亡的威胁很大，而在继续治疗期内能成功达到持续抑制病毒的患者；次选对象是，预计未来10-20年内有较大可能出现病情进展并导致死亡，而通过限定疗程治疗有较大可能达到持续抑制病毒的患者。如果预计患者在未来20年后肝病进展和死亡威胁不大，限定疗程治疗又难以达到持续抑制病毒，不推荐立即治疗。对于HBeAg阳性的慢性乙肝患者中的代偿期肝病患者，建议推迟3~6个月再进行治疗，以确定其是否会发生自发的HBeAg血清学转换。而对于伴有黄疸的ALT波动患者，则应立即进行治疗。这较好体现了抗病毒治疗既要积极更要慎重，非常值得国内同行借鉴。因为年龄较轻的HBeAg阳性慢性乙肝患者，尤其是首次发病者（即慢性HBV感染急性发病），提示从免疫耐受期进入免疫清除（激活）期，部分会自发出现HBeAg血清学转换，他们就不必抗病毒治疗。

　　 对乙肝肝硬化，特别是失代偿期患者，只要HBVDNA阳性，不论ALT高低，均应及时抗病毒治疗（核苷类似物）。

　　对于急性乙型肝炎，一般均有自愈倾向，故不必抗病毒治疗，但如是病情重又恢复慢的病例，也适合抗病毒治疗。重症乙型肝炎巳达成共识，应立即抗病毒治疗（限核苷类似物）。

　　某些特殊人群，如接受肿瘤化疗或应用免疫抑制剂的HBsAg阳性者，更不论HBVDNA是否阳性或ALT是否异常，均应接受抗病毒治疗。其中在应用利妥昔单抗前只要患者抗-HBc阳性,即应接受预防性抗病毒治疗。

　　关于药物选择

　　目前国内外经循证医学证实肯定有效的抗乙肝病毒药物已增至两类7种，即干扰素类的普通（或标准）干扰素（IFN-α）、聚乙二醇（长效）干扰素（PEG- IFN-α），核苷类似物的拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）。干扰素类的优点疗程相对固定，疗效相对持久，耐药变异较少；缺点是抗病毒能力较弱，需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。核苷类似物的优点是口服给药方便，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微；缺点是疗程相对不固定，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可能出现病情恶化。两种干扰素比较，聚乙二醇干扰素疗效略优于普通干扰素，且注射次数减至每周1次，但价格明显提升。几种核苷类似物各有千秋，拉米夫定是最经典的，长达10年的经验证明是安全有效，并能阻止疾病进展，但长期治疗的耐药率会不断升高，需要及时援救治疗，才能克服耐药；替比夫定疗效优于拉米夫定，耐药率低于拉米夫定，并有相对较高HBeAg血清转换率，但价格也高于拉米夫定；恩替卡韦的疗效也优于拉米夫定，且耐药率显著低于拉米夫定，也低于替比夫定和阿德福韦，但价格也是相对最高的。阿德福韦，与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦不发生交叉耐药，因而是上述药物发生耐药时合适的援救药物，但抑制病毒较弱（这是因为采用的剂量低于最佳剂量），故不适合HBV高载量患者初治。替诺福韦是目前核苷类似物中抑制病毒复制最强、耐药率最低，又能用于拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦耐药患者援救治疗的新药，但仅有国外应用经验。由此可见，现有抗乙肝病毒药分别有着各的特点，故均是可供选择的一线药物。国外，尤其是发达国家比较推崇聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦。亚太地区，包括国内，则多主张结合国情，从实际需要和可能，并充分尊重患者意愿，慎重选择合适的药物。例如孕龄期非妊娠期妇女：可优先选用干扰素（其中有条件的 推荐用聚乙二醇干扰素）因其疗程较短（1年内）； HBeAg阳性慢性乙肝：如优先选择替比夫定，有可能较快实现双达标（HBVDNA抑制，HBe血清学转换）；HBeAg阴性慢性乙肝：如优先选择恩替卡韦，因具有双重保障（强效抑制病毒和很低耐药），有利于更长期的安全治疗；低载量HBV患者：也可选用阿德福韦，比较适合长期治疗；享受医保的患者：仍可放心应用拉米夫定治疗，耐药可提前预测，并早期采取救援治疗。

　　关于优化治疗

　　从2年前美国学者提出《路线图》概念并率先在替比夫定临床研究中得到启示，后又被大量临床实践所证实，目前已被广泛认可为指引乙肝抗病毒治疗的导向图。应用范围，已从替比夫定扩大到所有核苷（酸）类似物，进而对干扰素疗效的预测，都有指导意义。该路线图提示，乙肝抗病毒需要长期治疗，而前六个月是关健期。在慎重选定初治药物开始治疗后要规律随访，疗程达三个月（12周）时，应做是否存在原发无应答评估，如发现HBVDNA从基线水平下降幅度≤1 log10 IU/ml，即应视为原发治疗失败，排除依从性因素，需加用或换用更强效的药物。对HBVDNA下调幅度>1 log10 IU/ml，视为有病毒学应答，继续初治方案治疗。疗程达6个月（24周）时，应做早期疗效预测评估。如HBVDNA已达到用PCR法检测阴性（即 <300copies/mL或< 60IU/mL），视为完全病毒学应答，继续巩固治疗，直至达到治疗终点；如达不到上述要求，即视为部分或不充分病毒学应答，对这些应答不佳病例，应在排除依从性因素后及时调整治疗方案，可分别换更强效药物或加用无交叉耐药的药物联合治疗。

　　关于耐药处理

　　在抗病毒治疗，特别是目前大多应用口服核苷类似物长期治疗的情况下，耐药几乎难以避免，也并不可怕。综合多国指南，耐药处理归纳如下：

　　1、拉米夫定耐药（LAM-R）：首选加ADV联合治疗，有条件加替诺福韦（TFV）联合治疗更佳。其次，也可换用IFN-α或PEG- IFN-α。近期研究提示，ETV治疗拉米夫定耐药患者5年的耐药率达51%。因此，美国新版指南已没有再将ETV作为LAM耐药的挽救治疗策略。
2、替比夫定耐药（LdT-R）：与LAM-R的处理基本相同。
3、阿德福韦耐药（ADV-R）：通常首选加LAM联合治疗。更合理是，若为N236T位点耐药，才选加用LAM联合治疗，或选加Ldt联合治疗；若为A181V/T位点耐药，则应选加ETV联合治疗，而不适合用LAM。其次，也可换用IFN-α或PEG- IFN-α。笫三，换用TFV（据洲新版指南）。
4、恩替卡韦耐药（ETV-R）：首选加ADV联合治疗；有条件加替诺福韦联合治疗更佳。
5、多重耐药（MDR）：对LAM+ADV的MDR: 可争取改用TDF+ETV联合治疗 ；对LAM+ETV的MDR：争取换用TFV救治。

　　关于治疗疗程

　　国内外指南关于干扰素治疗疗程比较一致，对于HBeAg阳性慢性乙肝，普通IFN-α推荐疗程是16周或24周， peg IFN-α为48周；对于HBeAg阴性慢性乙肝，普通IFN-α和peg IFN-α的推荐疗程均为48周。
关于核苷类似物治疗疗程，我国指南推荐基本疗程为1年，如经评价达到完全应答，进入玑巩固阶段，HBeAg阳性者至少12个月；HBeAg阴性者至少18个月。因此，HBeAg阳性CHB的完全应答最低疗程至少24个月（2年），HBeAg阴性CHB至少30个月（2年半）。而美国指南对HBeAg阳性慢性乙型肝炎，推荐治疗应持续至患者获得HBeAg血清转换和HBV DNA检测不到，在抗-HBe抗体出现后，须再治疗至少6个月。HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 治疗应持续到患者获得HBsAg的清除。代偿期肝硬化患者应接受长期治疗，但对于HBeAg阳性患者，在确定获得HBeAg血清学转换并完成至少6个月的巩固治疗后，可以停止治疗，对于HBeAg阴性患者，确定获得HBsAg的清除，可以停止治疗。对所有停药患者均必须密切监测，以防止病毒复发和肝炎发作。失代偿期肝硬化和肝移植后乙肝复发 推荐终身治疗。