乙肝规范治疗的进展与实践-选药与耐药

  宁波大学医学院附属医院教授王德扬

  2005年底我国发布首部《慢性乙型肝炎防治指南》以来,乙型肝炎,其中主要是慢性乙型肝炎的治疗开始了以抗病毒为主的治疗策略,大批慢性乙肝患者通过规范的抗病毒治疗巳改变了病程和命运。之后,国际上又先后出台了乙肝防治或诊治的亚太、欧洲和美国指南,特别是2008亚太指南、2009欧洲指南和2009美国指南,反映了近几年乙肝防治研究的新进展和临床诊治的新经验,是指导乙肝规范诊治和优化治疗的重要准则和依据。学习领会国内外与时俱进的指南精神,结合病人实际和医生经验,开展个体化治疗,将有助于提高乙肝治疗质量。

  关于治疗目标

  我国指南提出的治疗目标,即“最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。”与2009新版欧洲指南所提的“阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展,提高患者生活质量,延长生存期 ”的目标仍完全一致。但欧洲指南似更强调治疗目的不是简单控制病毒,也不是简单的临床症状得到缓解,而是改善生活质量延长存活。这应是治疗理念的进步。围绕上述总目标,欧美新版指南还提出了三个层次的具体目标或治疗终点,第一个层次是理想的目标或治疗终点,即对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者,治疗后达到HBsAg转阴甚至出现抗HBs,过去认为几乎是达不到的,现在至少一部分人可以达到,特别用聚乙二醇干扰素类药物至少经过一年的治疗可以有3%—5%达到,第一年治疗有效的人再继续观察可以达到10%,这是少部分人能够达到。第二个层次是满意的目标或治疗终点,即对于HBeAg阳性的病人,实现HBVDNA持续测不到和HBeAg血清学转换,停药以后维持比较稳定的状态。第三个层次目标是最基本的要求,即未能达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者,治疗后HBV DNA持续维持测不到的水平,被称是其次最渴望达到的治疗终点(next most desirable end-point)。我们在与患者沟通时通俗地称之为“铜牌”“银牌”和“金牌”。临床实践证明,通过规范的抗病毒治疗,特别是优化治疗,第三个目标,即拿到铜牌是普遍的;实现第二个目标,即争取银牌也是比较可能的;达到第三个目标,即夺取金牌也有机会。关键是要坚持规范治疗、规律随访。

  关于治疗指征

  这包括了抗病毒治疗的基本对象及治疗起点问题。鉴于慢性乙肝的近代治疗不能根除HBV,且长期疗效有限。因此,治疗开始前,需仔细考虑病人年令、病情、疗效和药物的潜在不良反应。我国指南提出的抗病毒治疗的一般适应证包括:(1) HBV DNA ≥105 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为≥104 拷贝/ml);(2) ALT≥ 2×ULN;如用干扰素治疗,ALT 应≤10×ULN,血总胆红素水平应<2×ULN;(3) 如ALT <2 ×ULN, 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或≥G2 炎症坏死。仍被公认是合适的治疗指征。欧洲新版指南巳将HBeAg阳性肝炎的HBVDNA下调至≥104拷贝/亳升,与HBeAg阴性肝炎同一标准。但美国新版指南未作修改,并提出了如何把握治疗指征的三条原则,首选对象是,预测近5-10年内肝病进展和导致死亡的威胁很大,而在继续治疗期内能成功达到持续抑制病毒的患者;次选对象是,预计未来10-20年内有较大可能出现病情进展并导致死亡,而通过限定疗程治疗有较大可能达到持续抑制病毒的患者。如果预计患者在未来20年后肝病进展和死亡威胁不大,限定疗程治疗又难以达到持续抑制病毒,不推荐立即治疗。对于HBeAg阳性的慢性乙肝患者中的代偿期肝病患者,建议推迟3~6个月再进行治疗,以确定其是否会发生自发的HBeAg血清学转换。而对于伴有黄疸的ALT波动患者,则应立即进行治疗。这较好体现了抗病毒治疗既要积极更要慎重,非常值得国内同行借鉴。因为年龄较轻的HBeAg阳性慢性乙肝患者,尤其是首次发病者(即慢性HBV感染急性发病),提示从免疫耐受期进入免疫清除(激活)期,部分会自发出现HBeAg血清学转换,他们就不必抗病毒治疗。  

   对乙肝肝硬化,特别是失代偿期患者,只要HBVDNA阳性,不论ALT高低,均应及时抗病毒治疗(核苷类似物)。

  对于急性乙型肝炎,一般均有自愈倾向,故不必抗病毒治疗,但如是病情重又恢复慢的病例,也适合抗病毒治疗。重症乙型肝炎巳达成共识,应立即抗病毒治疗(限核苷类似物)。

  某些特殊人群,如接受肿瘤化疗或应用免疫抑制剂的HBsAg阳性者,更不论HBVDNA是否阳性或ALT是否异常,均应接受抗病毒治疗。其中在应用利妥昔单抗前只要患者抗-HBc阳性,即应接受预防性抗病毒治疗。

  关于药物选择

  目前国内外经循证医学证实肯定有效的抗乙肝病毒药物已增至两类7种,即干扰素类的普通(或标准)干扰素(IFN-α)、聚乙二醇(长效)干扰素(PEG- IFN-α),核苷类似物的拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)和替诺福韦(TDF)。干扰素类的优点疗程相对固定,疗效相对持久,耐药变异较少;缺点是抗病毒能力较弱,需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者。核苷类似物的优点是口服给药方便,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微;缺点是疗程相对不固定,疗效不够持久,长期应用可产生耐药变异,停药后可能出现病情恶化。两种干扰素比较,聚乙二醇干扰素疗效略优于普通干扰素,且注射次数减至每周1次,但价格明显提升。几种核苷类似物各有千秋,拉米夫定是最经典的,长达10年的经验证明是安全有效,并能阻止疾病进展,但长期治疗的耐药率会不断升高,需要及时援救治疗,才能克服耐药;替比夫定疗效优于拉米夫定,耐药率低于拉米夫定,并有相对较高HBeAg血清转换率,但价格也高于拉米夫定;恩替卡韦的疗效也优于拉米夫定,且耐药率显著低于拉米夫定,也低于替比夫定和阿德福韦,但价格也是相对最高的。阿德福韦,与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦不发生交叉耐药,因而是上述药物发生耐药时合适的援救药物,但抑制病毒较弱(这是因为采用的剂量低于最佳剂量),故不适合HBV高载量患者初治。替诺福韦是目前核苷类似物中抑制病毒复制最强、耐药率最低,又能用于拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦耐药患者援救治疗的新药,但仅有国外应用经验。由此可见,现有抗乙肝病毒药分别有着各的特点,故均是可供选择的一线药物。国外,尤其是发达国家比较推崇聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦。亚太地区,包括国内,则多主张结合国情,从实际需要和可能,并充分尊重患者意愿,慎重选择合适的药物。例如孕龄期非妊娠期妇女:可优先选用干扰素(其中有条件的 推荐用聚乙二醇干扰素)因其疗程较短(1年内); HBeAg阳性慢性乙肝:如优先选择替比夫定,有可能较快实现双达标(HBVDNA抑制,HBe血清学转换);HBeAg阴性慢性乙肝:如优先选择恩替卡韦,因具有双重保障(强效抑制病毒和很低耐药),有利于更长期的安全治疗;低载量HBV患者:也可选用阿德福韦,比较适合长期治疗;享受医保的患者:仍可放心应用拉米夫定治疗,耐药可提前预测,并早期采取救援治疗。

  关于优化治疗

  从2年前美国学者提出《路线图》概念并率先在替比夫定临床研究中得到启示,后又被大量临床实践所证实,目前已被广泛认可为指引乙肝抗病毒治疗的导向图。应用范围,已从替比夫定扩大到所有核苷(酸)类似物,进而对干扰素疗效的预测,都有指导意义。该路线图提示,乙肝抗病毒需要长期治疗,而前六个月是关健期。在慎重选定初治药物开始治疗后要规律随访,疗程达三个月(12周)时,应做是否存在原发无应答评估,如发现HBVDNA从基线水平下降幅度≤1 log10 IU/ml,即应视为原发治疗失败,排除依从性因素,需加用或换用更强效的药物。对HBVDNA下调幅度>1 log10 IU/ml,视为有病毒学应答,继续初治方案治疗。疗程达6个月(24周)时,应做早期疗效预测评估。如HBVDNA已达到用PCR法检测阴性(即 <300copies/mL或< 60IU/mL),视为完全病毒学应答,继续巩固治疗,直至达到治疗终点;如达不到上述要求,即视为部分或不充分病毒学应答,对这些应答不佳病例,应在排除依从性因素后及时调整治疗方案,可分别换更强效药物或加用无交叉耐药的药物联合治疗。


拉米夫定优化治疗流程图

  关于耐药处理

  在抗病毒治疗,特别是目前大多应用口服核苷类似物长期治疗的情况下,耐药几乎难以避免,也并不可怕。综合多国指南,耐药处理归纳如下:

  1、拉米夫定耐药(LAM-R):首选加ADV联合治疗,有条件加替诺福韦(TFV)联合治疗更佳。其次,也可换用IFN-α或PEG- IFN-α。近期研究提示,ETV治疗拉米夫定耐药患者5年的耐药率达51%。因此,美国新版指南已没有再将ETV作为LAM耐药的挽救治疗策略。
2、替比夫定耐药(LdT-R):与LAM-R的处理基本相同。
3、阿德福韦耐药(ADV-R):通常首选加LAM联合治疗。更合理是,若为N236T位点耐药,才选加用LAM联合治疗,或选加Ldt联合治疗;若为A181V/T位点耐药,则应选加ETV联合治疗,而不适合用LAM。其次,也可换用IFN-α或PEG- IFN-α。笫三,换用TFV(据洲新版指南)。
4、恩替卡韦耐药(ETV-R):首选加ADV联合治疗;有条件加替诺福韦联合治疗更佳。
5、多重耐药(MDR):对LAM+ADV的MDR: 可争取改用TDF+ETV联合治疗 ;对LAM+ETV的MDR:争取换用TFV救治。

  关于治疗疗程

  国内外指南关于干扰素治疗疗程比较一致,对于HBeAg阳性慢性乙肝,普通IFN-α推荐疗程是16周或24周, peg IFN-α为48周;对于HBeAg阴性慢性乙肝,普通IFN-α和peg IFN-α的推荐疗程均为48周。
关于核苷类似物治疗疗程,我国指南推荐基本疗程为1年,如经评价达到完全应答,进入玑巩固阶段,HBeAg阳性者至少12个月;HBeAg阴性者至少18个月。因此,HBeAg阳性CHB的完全应答最低疗程至少24个月(2年),HBeAg阴性CHB至少30个月(2年半)。而美国指南对HBeAg阳性慢性乙型肝炎,推荐治疗应持续至患者获得HBeAg血清转换和HBV DNA检测不到,在抗-HBe抗体出现后,须再治疗至少6个月。HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 治疗应持续到患者获得HBsAg的清除。代偿期肝硬化患者应接受长期治疗,但对于HBeAg阳性患者,在确定获得HBeAg血清学转换并完成至少6个月的巩固治疗后,可以停止治疗,对于HBeAg阴性患者,确定获得HBsAg的清除,可以停止治疗。对所有停药患者均必须密切监测,以防止病毒复发和肝炎发作。失代偿期肝硬化和肝移植后乙肝复发 推荐终身治疗。

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