治疗慢乙肝的有限疗程策略与药物选择

中国人民解放军第302医院 张鸿飞

2009年7月30日至8月2日第三届地坛国际感染病会议在北京召开。在此次大会上，许多著名的国际肝病专家作了慢乙肝治疗新进展的专题报告，其中来自宝岛台湾的肝病专家刘俊仁教授结合最新的欧洲肝脏研究学会（EASL）指南，就慢性乙型肝炎治疗策略作了题为“慢性乙型肝炎有限疗程治疗与药物选择”的精彩演讲。刘教授指出，慢性乙型肝炎的治疗不应是终身治疗，特别是对那些经过治疗有可能实现长期免疫控制的患者，应首选有限疗程策略。

EASL指南关于有限疗程的建议

2009年EASL指南不但明确指出了慢性乙肝的治疗目标，即改善生活质量和延长生存期，阻止和延缓肝硬化、失代偿期肝病、终末期肝病、肝细胞癌和死亡的发生，同时对治疗终点作了更加细致的分类。理想的治疗终点，是指HBsAg消失伴或不伴抗HBs出现；满意的治疗终点，是指HBeAg阳性患者获得持久的HBeAg血清学转换；基本的治疗终点，即HBV DNA检测不到（<10～15 IU/ml）。由此可见，单纯的HBV DNA抑制仅是抗乙肝病毒治疗的一个基本要求，并不能代表抗病毒治疗的全部。对抗病毒药物的选择，应以使更多的患者实现满意的治疗终点或理想的治疗终点为基础。

另一方面，EASL指南首次从治疗策略上提出了有限疗程的概念，而不再只强调长期治疗，这也更加体现了指南对患者需求和临床可操作性的考虑。对于有限疗程，EASL指南指出：HBeAg阳性或阴性患者应用聚乙二醇干扰素进行48周有限疗程治疗；HBeAg阳性患者应用核苷（酸）类似物治疗获得HBeAg血清学转换也可以实现有限疗程目标，即获得HBeAg血清学转换后，继续治疗24～48周后可以停药。

实现有限疗程的药物选择

从干扰素到核苷（酸）类似物，目前抗病毒药物已有较多选择，药物特点各有千秋，但总的来说，实现有限疗程，不仅需要强效抑制病毒复制，亦要同时具备高HBeAg血清学转换，二者兼具则可帮助更多患者实现有限疗程的目标。

聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周HBeAg血清学转换率为27%，停药后随访24周HBeAg血清学转换率为32%。而在核苷（酸）类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定与替诺福韦中，替比夫定具有高HBeAg血清学转换。替比夫定治疗中国患者1年、2年和3年的血清学转换率分别为25%、29%和42%，而其他核苷（酸）类似物治疗3～5年的HBeAg血清学转换率小于30%（图1、2）。

另一方面，患者停药后的HBeAg血清学转换的持久性也很重要。聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周后随访52周HBeAg持续血清学转换率为86%。而替比夫定GLOBE研究和015研究中因获得HBeAg血清学转换而停药的患者继续随访52周后，其HBeAg持续转阴率为91%，HBeAg持续血清学转换率为90%（图3）。由此可见，聚乙二醇干扰素α-2a和替比夫定治疗均给患者提供了更多的停药机会，从而帮助患者实现有限疗程。
图1 中国临床注册试验：核苷（酸）类似物治疗后HBeAg血清学转换情况

图2 各核苷（酸）类似物中国患者注册试验延长研究：HBeAg血清学转换率最高报告

图3 国际注册试验：替比夫定与Peg IFN α-2a停药后持久HBeAg应答率

图4 替比夫定治疗24周时HBV DNA检测不到者，2年疗效更佳

图5 替比夫定治疗24周时HBV DNA检测不到者，2年疗效更佳

结合疗效预测使更多患者达到有限疗程

在规范治疗的过程中根据患者的具体情况实施个体化治疗策略对于进一步提高疗效非常重要。2009年EASL指南明确提出了根据基线特征和治疗中应答提高远期疗效的策略。

可用于预测干扰素和核苷（酸）类似物治疗后发生HBeAg血清转换的治疗前因素是：低病毒载量、高血清ALT水平和肝脏炎症活动性评分。干扰素治疗过程中，24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清学转换。拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定治疗过程中，在24周或48周时产生病毒学应答（实时PCR法测不到HBV DNA）与低耐药率密切相关，同时，HBeAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBeAg血清学转换的几率也较高。

以替比夫定为例，治疗前患者的基线特征和治疗24周时病毒学应答可预测2年疗效。 GLOBE研究中替比夫定抗HBV治疗的应答预测分析表明，在基线ALT水平≥2×ULN、且HBV DNA＜9 log10 copies/ml的HBeAg（+）患者中， 替比夫定治疗24周时血清HBV DNA 检测不到（PCR法）者，2年时89%患者达到HBV DNA检测不到（PCR法），52%发生HBeAg血清学转换，81%ALT复常，仅2%发生病毒学耐药（图4）；而在HBV DNA＜7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者中，替比夫定治疗24周时血清HBV DNA检测不到（PCR法）者，2年时有91% 患者达到HBV DNA 检测不到（PCR法），83%患者ALT复常，病毒学耐药发生率仅为2%（图5）。

由此可见，根据治疗前因素和治疗中应答制定治疗策略，选择合适治疗药物，适当调整治疗方案可以进一步提高疗效，从而帮助患者尽早实现有限治疗。

小结

　　EASL指南提出某些核苷（酸）类似物治疗可以获得有限疗程：HBeAg阳性患者如果获得HBeAg血清学转换，可以在继续治疗约24～48周后停止治疗；

　　聚乙二醇干扰素和替比夫定具有高HBeAg血清学转换及持久应答率，是实现有限疗程的良好选择；

　　根据治疗前因素和治疗中应答制定治疗策略可进一步提高疗效，从而尽早实现停药的可能。责任编辑 郑桂香