王德扬：慢性乙肝治疗的优化策略

　　宁波大学医学院附属医院教授 王德扬

　　近几年来，随着抗乙肝病毒（HBV）药物的不断问世、抗病毒治疗临床研究的深入开展，以及我们在临床实践中积累的经验，使得慢性乙肝的治疗取得了很大的进展。经过正规治疗的乙肝患者，大多取得了比较满意的疗效，阻止了疾病的进展，改善了生活质量和延长了生存期。从医学界到社会大众，越来越认识到乙肝治疗中抗病毒是关键，是希望之路。更令人指望的是，我国、美国、欧洲和亚太地区，都先后颁发了权威的慢性乙肝治疗指南，有的巳与时俱进推出了新版指南，这都为临床医生进行规范治疗提供了依据。领会刚刚颁发的新医改精神，在学习和贯彻这些指南中，注重结合国情,优化治疗方案，加强治疗管理，有望进一步提高疗效，使更多病人达到治疗终点和目标。

　　一、坚持以循证医学为指导的准则。循证医学被誉为21世纪的临床医学。其核心思想是任何医疗干预都应建立在新近最佳科学研究结果的基础上，其目的是为了临床医疗决策的科学化,指导临床医生采用最适宜的诊断方法、最精确的预后估计和最安全有效的治疗方法来治疗病人，使病人获得最佳诊治。循证医学体现了最好的临床研究证据与最好的临床经验和患者的价值观（关注、期望、偏爱或需求）的结合。慢性乙肝的诊治，经过近20年，特别是后10年国内外大量的临床研究，巳有充分可靠的证据表明，HBV的复制是疾病进展的主要因素，而抗HBV治疗能有效阻止疾病进展，从而确立了以抗病毒治疗为主的治疗策略，进入了从对症治疗到对因治疗的新时代。这一糸列的研究成果，分别被写入了国内外专家共识和临床诊疗指南。我们有幸读到的乙肝相关指南，其主要内容都基于现代最可靠的循证医学证据，又是顶级专家们集体智慧的结晶。因此只有认真贯彻临床指南，才能为病人进行最安全有效的治疗。我们从临床实践中深深体会到，通过指南的贯彻落实，病人得到最佳诊治，患者有了希望之路。但在我国，这种循证理念远未在医学界深入人心，不少从事肝病专业的临床医生还习惯于传统的经验治疗，缺少继续教育和知识更新，特别是对与时俱进的乙肝诊疗新指南，多未认真学习过；一些特殊人群（如应用免疫抑制剂或接受化疗）乙肝患者的治疗又与多学科相关，但这些相关学科医生更是不了解《指南》，所以仍有相当多病人得不到正确的治疗，乙肝治疗的混乱局面还未彻底改观。这是为优化乙肝治疗当务之急所要首先解决的基本问题。迫切需要从事乙肝诊治的所有临床医生都应熟悉和掌握乙肝临床诊疗指南，尤其是我国的指南和亚太指南似更适合国情，因其主要精神和治疗原则都对临床实践非常有指导意义。可以这么说，贯彻落实指南，既体现了医疗技术的先进性，更体现了以人为本，一切为病人着想。

　　二、要突出强调治疗前的全面评估 慢性乙肝病毒感染者情况很复杂，从不同的携带者，到轻重不等的慢性肝炎，到代偿期或失代偿肝硬化，乃至HCC；有的适合抗病毒治疗，有的暂不宜抗病毒治疗，更多是不必抗病毒治疗；抗病毒治疗的长期性会给患者带来哪些实际困难（如工作、学习、生育、经济负担）等等诸多问题，都需要我们首诊医生认真思考，并与患者充分沟通。而在临床实践中，很多医生往往会忽视治疗前评估的重要性，没有用充分的时间和精力去重视和了解就诊者的感染史、病情以及患者的种种实际情况，而是光凭适应证或个人看法，轻易开始抗病毒治疗，以致结果难以达到满意疗效，甚至造成治疗失败。所以，亚太指南2008新版第1条建议是“开始药物治疗前必须完整评估患者病情。”09年新版欧洲指南更明确指出评估内容：(1)病情的严重程度,(2)HBVDNA载量,(3)重叠感染及其他病因,(4)肝活检的意义。就我国患者来说，还要注意到基因型（若有条件）、是否母婴传播、经济状况、药品价格、医保支付、依从性和特殊要求（怀孕）等进行综合考虑，并在充分尊重病人意愿的基础上慎重把握初治方案。经常见到一些几经周转而来就诊或会诊病人，有的没有把握好适应证，既有贻误治疗，又有过度治疗，更有冒目治疗；不同的医院或同一医院不同专家或医生，常会对同一患者有截然相反的治疗方案，都因缺乏完整评估所致。所以经治医生，特别是首诊医师对初治病人务必有耐心，做到耐心倾听，耐心分析，耐心解释，这是我们对病人的尊重，对患者的责任，是优化乙肝治疗的前提。

　　三、坚持务实的个体化治疗方案 目前全球公认并写入指南推荐用于规范治疗的抗HBV药物有两类7种，即.普通干扰素和长效干扰素（聚乙二醇干扰素）.核苷（酸）类似物：拉米夫定（贺普丁，LAM）、阿德福韦酯 (贺维力，ADV)、恩替卡韦 (博路定，ETV) 、替比夫定 (素比复，Ldt)和替诺福韦（TNV）。后者在国内还未上市。亚太指南也将胸腺肽a-1列入。由于药物种类的增多，为医生和患者提供了更多选择机会，有利于更好为不同对象实施个体化治疗。但同时药品市场激烈竞争，对临床合理用药的负面影响不可低估。学术会议上的众多卫星会和接二连三重复的专题研讨会，都巳被厂家包揽，成为宣传各自产品的舞台，弄得专家团团转，临床一线医生无所适从。其实，不论干扰素类和核苷（酸）类似物各俱优势和不足，即使几种干扰素之间或多种核苷类似物之间也同样具有各自的优点和缺点，都是有肯定疗效的药物，又都还不是理想的药物。所以2008新版亚太指南指出，干扰素和核苷（酸）类似物中的任何一种药物均为一线治疗药物。我们要根据不同药品的特点和不同病人的实际情况，选择最为适合的药物治疗方案。例如孕龄期非妊娠期妇女可优先选用干扰素（其中有条件的推荐用聚乙二醇干扰素）因其疗程较短（1年内）；HBeAg阳性的慢性乙肝，如优先选择替比夫定，有可能较快实现双达标（HBVDNA抑制，HBe血清学转换）；HBeAg阴性慢性乙肝，如优先选择恩替卡韦，因具有双重保障（强效抑制病毒和最低耐药），有利于更长期的安全治疗；低载量HBV患者，也可选用阿德福韦，比较适合长期治疗。享受医保的患者，仍可放心应用拉米夫定治疗，一是它的有效性经过了长达10年的检验，已改变了一代病人的命运；二是耐药可提前预测，并可早期发现，及时采取救援治疗（现有的阿德福韦和将来的替诺福韦）。总之，选用抗HBV药物，如同选用其他药物应是一个原则，关键是选对药、选准药，让病人长期用得起的药。不能一味追究越新越好，越贵越好。

　　四、充分发挥《路线图》的导向作用 乙肝治疗“路线图”，实际上是期待在国内外乙肝药物临床试验基础上，让医患双方能够共同建立起一个“全病程管理”意识，以达到乙肝治疗的目标——最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化。从2年前美国学者提出《路线图》概念并率先在替比夫定临床研究中得到启示，后又被大量临床实践所证实，目前已被广泛认可为指引乙肝抗病毒治疗的导向图。应用范围，已从替比夫定扩大到所有核苷（酸）类似物，进而对干扰素疗效的预测，都有指导意义。在应用中，主要把握治疗的三个时间点： 3个月（12周）：初步判断疗效，排除原发治疗失败患者，减少药物不必要浪费； 6个月（24周）：评估低基因耐药屏障药物(LAM,Ldt)疗效，筛选出部分病毒应答病例，及时调整治疗方案（加药或换药）；12个月（48周）：评估高基因耐药屏障药物和耐药较晚药物(ETV ADV，TNV)疗效，筛选出部分病毒应答病例，及时调整治疗方案（加药或换药）。我们在临床实践中，通过正确应用这个路线图，使接受不同药物治疗的病人普遍得益，发挥了药物的优势，避免了治疗弯路，有助于达到治疗目标。遗憾的是，路线图概念还未为所有经治医生了解、接受、重视和应用，使部分病人不能达到本来可以实现的治疗目标，这应当是我们医生工作的不到位。

　　五、积极倡导和推荐“4P”模式 “4P”指的是preventive（预防性）、predictive(预测性)、presonalized(个体化)和participatory(参与性)。这是现代医学管理的新模式，体现了从技术至上走向人文关怀。4P模式”就好比乙肝防治的“四驾马车”，缺一不可。只有予以统筹兼顾，才能在乙肝防治的“希望之路”上走得更快，效果更好.

　　近来“4P”已被具体应用到抗HBV治疗中，如对有抗HBV治疗适应证病例越早治越好，并争取早期有效的病毒抑制及实现HBeAg血清转换，能预防肝硬化及肝癌发生（预防性）；对初治对象，以路线图提示，及时排除选药不适合病例（原发治疗失败），24周HBV DNA 检测不到者, 会有更多机会实现DNA检测不到与HBeAg血清学转换（预测性）；尽可能为不同对象选择最适合其需求和最可能达到治疗目标的治疗方案（个体化治疗）；医生与患者需要进行充分有效的沟通，以保障良好依从性, 取得抗病毒治疗的成功（参与性）。后者（参与性）在当前的医疗环境下更显重要和迫切。患者不应只是治疗的被动接受者，而同时应受到尊重和有咨询权，了解治疗方案的利益与风险，共同作出决策。现今病人多直接到专科医院、诊所就诊，社区医生很少参与，不利于患者长期治疗的随访，也不符合新医改精神。专科医生、社区医生与患者三结合，才是成功的路子。

　　六、立足国力民情，不照搬西方指南 2005年底我国首部《慢性乙型肝炎防治指南》出台，充分体现了我国在乙肝诊疗方面，既与国际接轨，又有中国特色，不仅在国内有权威性，在国际也有影响力。为规范我国慢性乙肝治疗发挥了重要作用。但在以后几年中，似乎过多宣传了欧美国家指南，过分强调用某些价格昂贵的新药来替代，使得相当多普通病人既用不起新药，又不敢用老药（怕耐药），进退两难，影响了抗病毒治疗的普及和治疗的依从性。 今年在香港举行的19届亚太肝病年会上，APASL主席瘳家杰指出，“亚洲不同于欧洲，替诺福韦尚未在亚洲上市，拉米夫定、阿德福韦等疗效虽不如其他强效核苷类似物，但相对便宜，在亚洲仍有应用空间。”“还要考虑到经济因素及亚洲人群对治疗的应答特点，所以我们还应遵照亚太指南。”中国患者也不同于欧美：HBV基因型多为B或C型（欧美为A型），多数为母婴传播所致，自然病程长，治疗更加复杂。在我国规范和优化乙肝诊疗，千万不能忘记我国还是发展中国家，并将长期处于社会主义初级阶段，即使新医改实施后，仍不可能马上与欧美发达国家完全接轨，而是要按陈竺部长指出的“制定既能体现技术含量，又与现有国力、基本医疗承受能力和群众的经济能力相适应的标准化的诊疗方案，让群众真正从中受益。”

（2009-04-11）