慢性乙肝治疗的新目标及新方案-替诺福韦

　　HBV感染的治疗目标，除了达到HBeAg转换，更重要的是将HBV DNA水平持续控制到极低的水平，最好是低于敏感pCR所能检测出来的水平，而ALT的水平也要低于正常值上限的一半。

　　Ching-Lung Lai，Man-Fung Yuen

　　最近，慢性乙肝领域的三个重要进展，意味着慢性HBV感染的治疗终点以及治疗原则将要重新进行评定。首先，70%有肝硬化和肝细胞癌的患者，其乙肝表面抗原（HBsAg）是阴性的（本站注：此处翻译可能有误，似应当是HBeAg阴性）。因此，虽然HBeAg转换之后某些患者的病情进入了静止期，但是疾病仍会进展，而且大多数疾病相关的死亡发生在这些患者之中。对于50岁以上才将HBeAg清除的患者，肝细胞癌的风险并不会降低。

　　第二，HBV DNA水平升高至2 000 IU/mL（104拷贝 / mL）是肝硬化和肝细胞癌并发症的一个非常强的独立预测因素。此外，研究表明，有效降低HBV DNA的水平能够降低发生肝硬化和肝细胞癌的风险。

　　第三，慢性HBV感染的患者若丙氨酸转氨酶（ALT）的水平接近正常值的上限，发生肝硬化和肝细胞癌并发症的风险与ALT水平低于正常值上限一半的患者相比显著升高。ALT水平是正常值上限的1～2倍的患者，并发症的发生风险最高。

　　这些新的发现表明，慢性HBV感染的治疗目标，除了达到HBeAg转换，更重要的是将HBV DNA水平持续控制到极低的水平，最好是低于敏感PCR所能检测出来的水平。ALT的水平也要低于正常值上限的一半。

　　另外，还有研究显示一些新型的药物对慢性HBV感染疗效。在最近的《新英格兰医学杂志》中，Marcellin等报告了两项研究的结果，比较了抗病毒药物替诺福韦（tenofovir）与阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）对HBeAg阴性和阳性患者的疗效，其中18%的HBeAg阴性的患者之前接受过拉米夫定（lamivudine）治疗。48周时，在主要观察终点方面（定义为HBV DNA水平低于400拷贝/mL，并且达到组织学改善），替诺福韦组优于阿德福韦酯（P <0.001）。接受替诺福韦DF治疗的93%的HBeAg阴性患者以及76%的HBeAg阳性患者，其HBV DNA水平在48周时低于400拷贝 / mL。

　　在Marcellin进行的这项研究中，有两方面关于替诺福韦的正面结果，第一是其对拉米夫定耐药患者的疗效，另一个是到48周时无耐药性变异发生。当然还需要更长的时间才能确定替诺福韦耐药的发生率。

　　替诺福韦非常有前景的一个市场是对拉米夫定耐药患者的治疗。对于此类患者，替诺福韦优于阿德福韦酯和恩替卡韦（entecavir），而且其肾毒性远低于阿德福韦酯。另外一个更有前景的领域是，作为未治疗过的患者的一线治疗药物，这部分患者占了慢性HBV感染的大部分。核苷和核苷类似物的难题是长期应用所致的耐药性。研究表明，早期控制HBV DNA的水平可降低耐药性的发生率。阿德福韦酯治疗5年以上的耐药率在HBeAg阳性的患者中为20%，在HBeAg阴性的患者中为29%。所以可以推测，替诺福韦的耐药率会更低，因为其抑制病毒的疗效更强。

　　最后，替诺福韦在联合治疗方面也有前景。在HBeAg阴性的患者中，长期核苷和核苷类似物治疗是标准的治疗方案。但是，在HBeAg阳性的患者中，大多数治疗指南都建议在HBeAg转换稳定后中断治疗，最好将HBV DNA控制到PCR可检测到的水平之下。但是，至少有一项研究表明，对于HBeAg阳性的患者，在HBeAg转换后持续给予药物治疗，哪怕是用疗效相对较弱的拉米夫定，与中断治疗相比，也能够更好的持续抑制HBV DNA的水平，并减少ALT反跳。无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者，长期进行治疗持续抑制病毒，极有可能是未来治疗的新趋势。耐药问题仍是主要的难题。虽然大多数研究表明联合治疗没有额外的抗病毒疗效，但是联合用药能够减少耐药的发生。理想的联合治疗方案应该包括一个核苷类似物，比如拉米夫定或汰比夫定（telbivudine），与一个核苷酸类似物（比如阿德福韦酯或替诺福韦）。但是，如果能够证明替诺福韦的长期耐药率是极低的，比如与恩替卡韦类似，对于之前未治疗过的患者5年耐药率为1.2%，那么未来用替诺福韦或恩替卡韦单药进行治疗也是一个可能的选择。
（资料来源N Engl J Med，2008，359：2488-2491.编译 海燕）