慢性乙型肝炎抗病毒治疗的耐药现状和对策

北京大学第一医院 于岩岩 斯崇文

在本届年会上,来自世界各地的肝病学家对慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中出现的耐药问题进行了交流,美国Anna S.F.Lok进行了关于耐药问题的大会报告。以外,大会还收录了有关乙型肝炎病毒(HBV)耐药问题的论文十余篇,涉及耐药发生机制、治疗及预防等方面,现总结如下:

耐药现状

HBV耐药包括基因型耐药、病毒学反弹、临床反弹、表型耐药、交叉耐药。不同抗病毒药物应用后发生的耐药变异主要集中于DNA多聚酶的P区,但变异位点不同。

应用不同抗病毒药物进行治疗,治疗时间不同,HBV基因型耐药率亦不同,如恩曲他滨用药1年和2年时,基因型耐药率分别为9%~16%、9%~37%,替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1年和2年时,基因型耐药率及病毒学反弹率分别为4.4%和21.6%,治疗HBeAg阴性患者则分别为2.7%和8.6%。

耐药机制

HBV具有高复制性,每日可复制1012-13 copies,而逆转录酶缺乏校正能力,导致105个碱基被替换。因此,大量准种HBV同时存在,在抗病毒药物选择性压力的作用下,随着核苷类药物治疗时间的延长,病毒变异的发生率逐步增加,病毒变异后,由于氨基酸序列的改变,影响了核苷类似物与HBV多聚酶的结合,降低抗病毒的敏感性而发生耐药。

抗病毒药物应用时,是否出现病毒耐药以及耐药出现机会的多少,与多个影响因素有关,包括患者、病毒和药物三个方面,如患者依从性、免疫状况、既往用药情况、体重、用药前HBV DNA水平、病毒复制的能力、病毒基因型、药物的作用强度和速度、基因屏障和药代动力学,等等。在药物的选择性压力作用下,耐药突变病毒成为优势病毒株,在临床上表现为耐药。

抗病毒治疗后的早期病毒应答情况与耐药发生密切相关。拉米夫定治疗24周时,如果HBV DNA<200 copies/ml,则29个月时的YMDD变异率为8%,治疗24周时HBV DNA>104 copies/ml,29个月时变异率为64%。应用阿德福韦酯治疗48周时,HBV DNA水平<103 copies/ml和>106 copies/ml的患者继续用药至3年,病毒变异率分别是4%和67%。替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者6个月时,HBV DNA水平为<103 copies/ml和>104 copies/ml的患者继续用药至2年,病毒变异率分别是4%和30%。

病毒复制率愈低,耐药发生率亦愈低,因此,抗病毒治疗在早期把病毒抑制至最低水平,则耐药发生率可降低。

耐药发生监测

在抗病毒的治疗过程中,患者应每3~6个月接受检测一次,病情不稳定者应每1~3个月检测一次,包括病毒学和生化学检测。了解患者的病毒变异和病毒及生化反弹情况,可在病毒发生变异时,尽早选择加用或换用其他抗病毒药物进行治疗。

基因型耐药的检测方法主要为INNO-LiPA HBV DR2和PCR直接测序法,前者灵敏度较高,但只能检测已知的耐药基因位点,后者灵敏度较低,但可检测已知的和新出现的耐药基因位点。

耐药治疗和预防

当HBV出现耐药后,应加用或换用无交叉耐药的抗病毒药。如发生恩替卡韦耐药时加用阿德福韦酯,替比夫定耐药时亦加用阿德福韦酯。

病毒出现耐药临床现的顺序是,首先出现基因型耐药,继之病毒学反弹,最后是生化学反弹,治疗时机应越早越好,可明显改善长期预后,减少失代偿的发生。

抗病毒治疗的适应证选择非常重要,可有效预防耐药的发生。① 避免不必要的用药,如HBV携带者不应接受抗病毒治疗。② 选择药物治疗时,应根据患者个体情况,选择耐药率低、抗病毒作用强的药物为一线用药。③ 年轻、未生育的患者,应首选干扰素治疗。④ 避免不必要的药物序贯和交替使用。⑤ 当患者的病毒载量高,需要联合用药时,应联合无交叉耐药位点的药物。⑥ 加强对患者的宣教,增强依从性,尽量避免药物漏用。⑦ 应用不同的抗病毒药物时,选择不同的早期应答判断时间点,判断和评价疗效,预测长期治疗发生病毒变异的可能性,必要时及时调整治疗方案,以提高长期治疗的病毒应答率、减少或延缓病毒变异及耐药的发生。