慢性乙肝免疫控制的重要性:应答持久且无耐药

第17届亚太肝脏研究学会(APASL)会议于2007年3月27-30日在日本京都召开。在会议期间罗氏乙肝的卫星会上,与会专家就慢性乙肝临床治疗策略以及HBeAg阳性、阴性乙肝患者的应答展开了深入讨论。

慢性乙肝免疫控制的重要性

香港大学廖家杰教授的讲话拉开了卫星会序幕。慢性乙肝的长期治疗目标是预防、阻止、减轻肝脏坏死性炎症、肝硬化和肝细胞癌的发生,最终目标是延长生存期和HBsAg 血清转换。

免疫控制乙肝的机制是取得病毒复制和宿主免疫应答之间的平衡,目的是降低病毒复制,从而有利于宿主免疫持久控制病毒。通常单独的抗病毒活性并不足以实现这一目标,特别是对于免疫应答相对较弱(如ALT水平较低或正常) 的患者。通过免疫控制可以降低病毒复制,可优化患者的应答,使ALT正常,HBV DNA降低,最终达到HBeAg、HBsAg血清转换。

慢性乙肝的治疗策略:适合患者的治疗方案

慢性乙肝的监测和治疗

法国Patrick Marcellin教授在报告中指出,HBV病毒复制与机体免疫之间存在着错综复杂的关系,HBV感染的结果取决于机体免疫的强弱。对于慢性乙肝患者来说,定期监测非常重要,如果疾病进入活动期和肝脏受损则应当进行治疗。

治疗乙肝的药物较多,美国指南将聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)、阿德福韦和恩替卡韦推荐作为慢性乙肝的一线治疗药物, 2007年英国指南则将派罗欣推荐为成人慢性乙肝的一线用药,对于派罗欣治疗无效或不耐受的患者才选用阿德福韦。

慢性乙肝的治疗目标

慢性乙肝的治疗终点是渐进的,HBV DNA抑制是初级目标,HBeAg血清学转换是更高目标,HBsAg血清转换是最高目标。

中国台湾地区11893人的大型队列研究显示,HBsAg、HBeAg阳性和ALT升高患者肝细胞癌相对危险(RR)高达109,而取得HBeAg血清转换的病人RR降至10.3,取得HBsAg血清转换的病人RR降至1。

应用核苷类似物治疗的主要目标是将HBV DNA抑制在非致病水平,口服用药方便,但易产生耐药,同时病毒抑制也不能转化为HBeAg和HBsAg血清学转换,无停药指征而且停药后存在致命性ALT升高风险。患者对该类药物的持久应答和耐药取决于HBV DNA的复制水平和肝病活动度。干扰素治疗的主要目标是激发宿主免疫控制病毒,其特点在于通过有限的疗程获得停药后的持续应答,治疗后HBeAg和HBsAg血清转换率较高。干扰素治疗应答的预测因素主要是基线高ALT、低HBV DNA和治疗中(24周时)的低HBV DNA。

至于如何选择治疗药物,Marcellin教授指出:“这不是决定干扰素类或核苷类似物治疗哪个最好的问题,而是我们必须学会用最合适的方法使用这两种药物。”

用药原则是,对于处于免疫激活期、代偿性肝病和年轻患者应当采用干扰素治疗;处于免疫抑制期、肝病晚期以及干扰素治疗无应答的患者可采用直接抗病毒治疗。具体治疗时,还应当权衡各种方案的利弊。

优化HBeAg阳性慢性乙肝患者的应答

HBeAg阳性初治患者的短期治疗结果

我国的贾继东教授报告了HBeAg阳性慢性乙肝的治疗策略。综合数项核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者1年时的治疗中应答数据显示,拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦治疗的HBeAg血清转换率分别为16%~19%、12%和21%,而HBsAg消失率非常低,分别为≤1%、0%和2%。

据廖家杰等报告,172例HBeAg阳性慢性乙肝患者单用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)48周,然后停药观察到6个月时,有39%(69/172例)的患者达到HBeAg血清转换;再继续观察到停药后12月时,原来达到HBeAg血清转换的患者中有86%(59/69例)仍维持HBeAg转换,而且原来未达到HBeAg转换的患者中又有14%(14/103例)达到了HBeAg血清转换。因此,在停药12个月时共有42%(73/172例)的患者达到了HBeAg血清转换。

经两类药物治疗后达到HBsAg消失的比例也不同。由图3可见,经核苷(酸)类似物治疗即使达到HBeAg转换后也很少发生HBsAg消失;而经干扰素类治疗达到HBeAg血清转换的患者,再观察2年有20%多可以达到HBsAg消失。因此,对于年龄较轻、转氨酶水平较高而病毒水平不太高的HBeAg阳性慢性乙肝患者,应优先考虑干扰素类药物治疗。

HBeAg阳性耐药患者的治疗应答

Marcellin等评估了曾经采用拉米夫定和(或)阿德福韦治疗的患者应用派罗欣治疗的疗效(平均疗程49周)。结果显示,HBeAg消失和血清转换率分别为37%和32%。Shi等进行的一项最新研究中,拉米夫定耐药患者改用派罗欣联合拉米夫定治疗12周后继续派罗欣单药治疗12周,随访24周后HBeAg血清转换和HBV DNA抑制联合应答率为31.2%,有13%的患者还发生了HBsAg血清转换。

HBeAg阴性慢性乙肝随访3年达到无耐药的持久应答

泰国 Teerha Piratvisuth 教授指出,与HBeAg阳性慢性乙肝相比,HBeAg阴性慢性乙肝患者的预后更差,对治疗的持续应答率也更低,因此如何提高患者的持久应答率和改善长期预后是临床医师面临的重要难题。

核苷类似物:治疗HBeAg阴性慢性乙肝的长期疗效有限

分析目前批准用于治疗慢性乙肝的核苷类似物的临床证据显示,拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦治疗1年的HBV DNA转阴率为50%~90%、ALT复常率为60%~78%,然而HBsAg消失率低于1%或缺乏长期数据。随着疗程的延长核苷类似物的耐药率也逐渐升高,拉米夫定和阿德福韦治疗HBeAg阴性患者5年耐药率分别由第1年的39%和0升至63%和29%。

派罗欣:HBeAg阴性慢性乙肝患者的一线治疗药物

研究人员对派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝的大型、多中心Ⅲ期研究进行了长达5年的随访,目前停药后3年的随访结果已经公布。采用派罗欣治疗后3年的生化学和病毒学应答率均显著高于拉米夫定单药治疗组,派罗欣联合拉米夫定治疗并不优于派罗欣单药治疗。

在35例定义为病毒学应答(HBV DNA<2×104cp/ml)的患者中,使用派罗欣治疗后3年内HBV DNA和ALT均持续维持在低水平。派罗欣单药和联合拉米夫定治疗的HBsAg转阴率均为8%,血清转换率分别为4%和3%,而拉米夫定治疗组无1例患者出现HBsAg消失或血清转换。

小 结

廖家杰教授在总结时指出,宿主免疫应答是HBV感染控制的关键环节。实现乙肝治疗最终目标(HBsAg清除)需要抗病毒和免疫调节双重作用。

在选择核苷类似物或干扰素治疗时应考虑到初始缓解以及维持缓解,病毒的持久抑制以及如何预防病毒再激活。最适合干扰素治疗的病人是肝脏病变较轻、年轻、期望有限疗程治疗的病人;最适合直接抗病毒药物治疗的病人是处于免疫抑制期、肝病晚期以及干扰素治疗无应答的患者。应当争取应用有限疗程的药物如派罗欣首先争取持久缓解,再考虑使用直接抗病毒药物取得维持缓解。

小戴 整理 责任编辑 安然