如何提高派罗欣治疗慢性乙肝的HBeAg和HBsAg血清转换率

2007年“三亚肝病论坛”报道之二
如何提高聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙肝的HBeAg和HBsAg血清转换率
报告者:澳大利亚布里斯班皇家医院 Graham Cooksley

专家讨论组:徐道振 张鸿飞 窦晓光 陈新月 巫善明

聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)治疗HBeAg阳性慢性乙肝(CHB)的Ⅲ期临床试验中,入选患者87%为亚洲人,而且30%的患者ALT< 2×ULN,聚乙二醇干扰素α-2a单用治疗取得32%的HBeAg血清转换率,是对亚洲CHB人群的最高疗效。Ⅲ期临床试验后,在临床实践和进一步研究中如何进一步提高HBeAg和HBsAg血清转换率?

选择治疗的最佳时机

Chow等对该项试验中的233例亚洲患者(HBV基因型为B或C)进行Logistic回归分析,并基于ALT和HBV DNA的基线水平建立了一种简单实用的预测工具,以预测亚洲患者采用聚乙二醇干扰素α-2a治疗后的HBeAg血清转换率(Chow等,2006 APASL年会poster)。

分析结果显示,ALT>5×ULN、HBV DNA≤10 log10cp/ml患者的HBeAg血清转换率可以达到50%,ALT在2~5×ULN、HBV DNA≤10 log10cp/ml患者的HBeAg血清转换率可以达到38%,ALT<2×ULN、HBV DNA≤10 log10cp/ml患者的HBeAg血清转换率也可以达到31%。HBV DNA采用Roche Amplicor试剂检测。

专家组讨论:由于患者ALT水平处于波动状态,在免疫清除期时ALT较高的最佳时机进行治疗,可以取得最好的治疗效果。但ALT水平常常受到多种因素的影响,肝活检结果更准确,而且对于ALT水平较低、但肝活检显示纤维化S2以上的患者应当积极治疗,适当加大剂量和延长疗程以提高HBeAg血清转换率。

延长疗程与HBeAg/HBsAg定量监测

Janssen等进行了一项前瞻性、多中心对照研究评估延长常规干扰素的疗程对HBeAg血清转换率的影响。结果显示,治疗16周时 HBeAg转阴率为17%,此后延长疗程组的HBeAg转换率为28%,明显高于停止治疗组的12%(P=0.04)。在聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性CHB患者的多中心临床试验中,随着聚乙二醇干扰素α-2a治疗时间的延长,HBeAg血清转换率也逐渐升高,治疗24周时为15%,治疗48周时为27%,停药后24周时为32%, 停药后48周时为40%(Lau G等,2006年沪港国际会议poster)。

专家组讨论:聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周疗程优于24周疗程,其治疗过程中的HBeAg定量监测对监测HBeAg血清转换比HBV DNA更有价值,对发生HBeAg血清转换的病人进行HBsAg定量监测有助于判断是否可能取得HBsAg血清转换。

对于治疗48周取得HBV DNA应答、但HBeAg还未发生血清转换的病人延长治疗是否能够达到HBeAg血清转换?获得HBeAg血清转换的病人继续治疗是否可以提高HBsAg血清转换率?一项48周之后聚乙二醇干扰素α-2a延长疗程治疗HBeAg阳性乙肝的临床试验即将进行,将回答上述问题。

联合/序贯治疗

Schalm等进行的一项多中心临床试验中,320例HBeAg阳性CHB患者随机分为3组:联合治疗组先采用拉米夫定治疗8周,后续拉米夫定联合普通干扰素α治疗16周;干扰素组为8周安慰剂后续干扰素α治疗16周;拉米夫定组单用拉米夫定治疗52周。按照ITT分析,在52周时3组的HBeAg血清转换率分别为29%、19%和18%(联合治疗组相比单药治疗组分别P=0.12和0.10),但按照PP分析,联合治疗组HBeAg血清转换率明显高于拉米夫定单药治疗组(36%对19%,P=0.02)。

而且,尽管临床试验未显示聚乙二醇干扰素α-2a联合核苷类似物治疗提高HBeAg血清转换率,但是联合治疗显著降低了拉米夫定YMDD变异率(聚乙二醇干扰素α-2a联合拉米夫定组和拉米夫定单药治疗组分别为4%和27%)。

专家组讨论:尽管同时联合聚乙二醇干扰素和核苷类似物的方案并不能提高HBeAg血清转换率,但序贯治疗方案,尤其是先使用干扰素提高机体免疫功能,后续联合治疗可能提高疗效,而且对于治疗前高HBV DNA水平的病人可以考虑联合治疗,此外联合治疗可能降低核苷类药物的病毒变异率,因此对联合和序贯治疗的有效性还需要进行进一步大规模研究探讨。

病人的依从性和不良反应的有效处理

聚乙二醇干扰素α-2a治疗时的血象下降,如中性粒细胞减少,主要出现在治疗初期,一般在4周内降至最低,而后稳定于这一水平,停药后恢复。治疗过程中的中性粒细胞减少通过适当减量,延长使用间隔,一般不需要停药,绝大多数患者能够渡过。

对不良反应的正确认识和合理处理是慢性乙肝治疗的重要部分,有助于提高患者依从性,而干扰素的足够暴露量可以有效提高临床疗效。但在干扰素使用过程中,对自身免疫性不良反应如甲状腺功能变化需要及时发现和进行有效处理。

小结

在临床实践中,采用聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性乙肝患者时,应当通过选择合适的治疗时机、延长疗程,序贯或联合疗法和对不良反应的有效处理等来个体化地提高临床疗效,争取达到HBeAg血清转换,之后根据HBsAg定量结果是否下降来考虑是否争取HBsAg血清转换。 责任编辑 吴煜