追求慢性乙肝治疗的更高目标

第三军医大学附属西南医院 王宇明教授

慢性乙型肝炎的分级治疗目标

慢性乙型肝炎(CHB)治疗的远期目标是预防慢性乙肝的不良临床结局(肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌),延长生存时间;而近期目标则包括初级目标(抑制HBV DNA)、现实目标(HBeAg血清转换和HBV DNA抑制)和理想目标(HBsAg血清转换)。

临床上,不能单纯以HBV DNA抑制作为替代治疗终点,因为单纯抑制HBV DNA的药物虽然可有效抑制病毒复制,但因没有免疫调节机制,停药后面临复发危险,并且易产生病毒变异。即使使用HBV DNA抑制更强的新型核苷类似物,也无法达到更高的HBeAg血清转换率。

HBeAg血清转换是HBeAg阳性乙肝患者持久缓解的标志。而HBsAg血清转换则是CHB治疗的最理想目标,该状态与急性感染后有效控制了HBV的患者所达到的状态相同,是CHB(HBeAg阳性和HBeAg阴性)缓解的可靠标志物。

Ganem和Prince教授在权威的新英格兰医学杂志发表的学术论文中提出:HBsAg血清学消失和PCR方法检测到血液中病毒阴性,是代表乙肝病毒感染治愈的标志。(Ganem, Prince等,N Engl J Med 2004: 350, 1118-1129)

慢性乙肝治疗的HBsAg血清转换率

综合以往的数据显示,采用常规IFNα治疗亚洲患者或HBeAg阴性CHB患者,治疗1年内HBsAg血清转换情况鲜有报告。应用拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗的患者极少出现HBsAg血清转换,只见于感染HBV基因型A型的患者。

Hadziyannis等人在欧洲肝病学会2005年年会上报告,在派罗欣治疗取得HBeAg血清转换的病人(占总病人数的32%)中有9%~11%发生HBsAg血清转换,而拉米夫定单药治疗组为0%(欧洲肝病学会年会2005,第491号摘要)。

在另一项聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阴性CHB患者的大型研究中,停药后24个月的随访结果显示,单用聚乙二醇干扰素α-2a治疗患者的HBsAg血清转阴率为9%,血清转换率为5%,在基因型B和C型患者中也同样可以观察到了HBsAg血清转换(Marcellin等,AASLD年会2006,第972号摘要)。

Brunetto等还对该项Ⅲ期研究中的386例HBeAg阴性亚组人群进一步分析了不同治疗方案对HBsAg水平的影响,发现聚乙二醇干扰素α-2a单药或联合拉米夫定治疗患者的HBsAg定量水平获得了明显下降,而拉米夫定单药治疗组无明显变化(图1)(Brunetto等,AASLD年会2006,第970号摘要)。

图1 与治疗前相比HBsAg下降幅度

在聚乙二醇干扰素α-2a批准用于慢性乙肝治疗后,我国已经有不少患者获得了HBsAg血清转换。自2006年11月至12月,全国各地医生报告了128例使用干扰素治疗取得HBsAg血清转换的病例,其中聚乙二醇干扰素α-2a组103例,普通干扰素组25例。HBsAg血清转换病例仍在继续收集中。这些病例是个体化方案和个体化疗程治疗的结果,不是临床试验的验证。由于临床情况复杂,实际治疗中受到用药剂量、疗程等多种因素的影响,有待进一步分析。基于免疫的治疗有进一步提高疗效的余地。这些病例有助于分析取得HBsAg血清转换的病人特点,为进一步提高HBsAg血清转换率提供依据。

基于目前的治疗方案,为了追求更高的治疗目标,使更多的CHB患者获得HBsAg血清转换,可以选择在最佳的治疗时机给予治疗,首先达到HBeAg血清转换,对于未达到HBeAg血清转换的患者,可以采用序贯治疗、联合治疗或考虑再次治疗争取提高HBeAg血清转换率。对于取得HBeAg血清转换的患者,再考虑继续治疗追求HBsAg血清转换。

小文 责任编辑 丛珊