慢性乙肝免疫发病机制对制定临床方案的影响

美国加利福尼亚大学Marion Peters MD

慢性乙型肝炎是HBV感染所导致的免疫介导性疾病

慢性乙型肝炎是乙肝病毒感染所导致的免疫介导性疾病,乙肝病毒并不直接损伤肝脏细胞,乙肝病毒感染后所引发的宿主对病毒的清除是导致疾病进展的关键因素。因此慢性乙型肝炎的结局取决于宿主免疫应答的强度。

成人感染乙肝病毒后,90%以上可自发地清除乙肝病毒;而90%的新生儿乙肝病毒感染则转为慢性感染。强烈提示慢性乙型肝炎是宿主免疫与HBV体内复制之间复杂的相互作用的结果。

慢性乙型肝炎的分期

根据慢性乙肝病毒感染后机体的免疫状态将慢性乙肝分为4个时期,即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期以及免疫逃避期。

免疫耐受期

患者大多为围产期感染,发病往往在成年以后。免疫耐受期的患者常无明显症状,ALT正常,HBV DNA呈高水平复制,肝组织学检查无明显炎症反应。免疫耐受期的患者抗病毒治疗的应答率及自发缓解率(HBeAg血清转换)都很低。

免疫清除期

患者治疗应答率或是自发缓解率(HBeAg血清转换)相对较高。HBeAg血清转换前的ALT升高是疾病缓解的重要预测因素,近70%的患者在HBeAg血清转换前出现ALT升高。

免疫控制期

此期患者即乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的非活动性携带状态者。这些患者表现为ALT正常,HBV DNA持久抑制和HBeAg血清学转换。

免疫逃避期

患者的HBV DNA平均水平相对较低(104~105 cp/ml),但存在ALT的持续波动。这类病人往往由于前C区或核心启动子区突变导致病毒不分泌HBeAg,称为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。这类疾病的自发缓解率低,肝病进展更加严重。

慢性乙型肝炎的治疗

治疗时机

根据慢性乙型肝炎的免疫学特征和疾病预后,现在各种治疗指南都推荐对免疫清除期和免疫逃避期的患者进行治疗。

根据Fattovich等对HBeAg血清转换后患者5~13年的随访发现,HBeAg血清转换后65%~85%的患者维持疾病缓解,仅有5%的患者持续存在肝炎活动。少数(10%~30%)患者复发。

而对109例儿童慢性乙肝患者长达29年的随访表明,出现HBeAg消失后,90%以上患者将维持疾病的稳定状态。

治疗目标

由于慢性乙型肝炎疾病的复杂性,对于不同阶段和不同严重程度的患者应该制定不同的治疗目标,采取不同的治疗策略。

整体而言,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的长期目标是预防肝硬化、肝癌和肝功能失代偿的发生,最终目标是实现HBsAg血清转换,提高患者的生存率。

药物选择

慢性乙肝是病毒复制和宿主免疫之间的斗争过程。抑制病毒是为了使宿主免疫能够更好的控制病毒复制。但是长期的研究已经证实,单纯抑制病毒的药物并不能实现这个目标,特别是对于那些免疫功能不活跃的患者(如ALT轻微升高或正常的患者)。

根据目前慢性乙肝治疗研究的进展,2006年NIH乙肝指南指出,耐药是乙肝治疗的最大问题,而核苷类似物长期治疗导致耐药病毒的产生只是时间问题,因此选择不容易产生耐药的治疗方案以及合适的治疗时机是取得治疗成功的关键。

因此2006年NIH乙肝指南建议,核苷类似物治疗开始后每3个月监测一次HBV DNA和ALT的变化,如果HBV DNA不下降或下降不理想或是出现反弹,则建议及早换药,勿需等到生化学反弹的发生再进行换药。

随访监测

免疫耐受期和免疫控制期的患者需要积极认真地进行随访监测。慢性乙型肝炎是动态变化的疾病,如果发生疾病活动可能导致肝脏的破坏。

责任编辑 吴煜

AASLD 2006年会特刊