规范使用干扰素治疗慢性乙型肝炎

上海第二军医大学长海医院 万谟彬 中国医学论坛报1004期

α干扰素是第一个获准治疗慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物。在国内外均有大量随机双盲对照的多中心临床研究的报道,临床应用中也积累了丰富的经验。相对而言,此类药物的最大优点在于能增强患者对病毒的免疫清除能力,使之获得持续应答,并且能在停药后维持免疫应答,减少复发率。

干扰素治疗乙肝的循证医学证据

一般来说,α干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的持续应答率高于HBeAg阴性患者。上世纪九十年代初的一项经典的荟萃分析,总结了包括837例慢性乙型肝炎患者在内的15项随机双盲临床试验结果。HBeAg阳性患者经α干扰素500万单位(每日1次),或1000万单位(隔日1次), 治疗4~6个月后,治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率(杂交法) 分别为37%和17%,HBeAg转阴率分别为33%和12%,HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%,其疗效与基线血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平和肝组织学病变程度呈正相关。α干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的4项随机对照临床试验结果表明,治疗组(86例)和对照组(84例)治疗结束时应答率分别为38%~90%和0%~37%,但停药后12个月的持久应答率仅为10%~47% (平均24%)和0。

新近研发的聚乙二醇化干扰素α(PegIFN α)由于延长了干扰素在体内的代谢时间,减少了药物峰谷浓度差,稳定药物的有效浓度, 从而提高了疗效。亚太地区一项Ⅱ期临床研究,用PegIFN α-2a (40 KD,每周1次) 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎24周,普通α干扰素作为治疗对照组。在治疗后24周随访时的HBeAg血清学转换率治疗组高于对照组 (32%对25%,P<0.05)。另一项国际多中心随机对照临床试验结果显示,用PegIFNα-2a (40 KD、180 μg、每周1次) 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎 (87%为亚洲人) 48周,停药随访24周, HBeAg血清学转换率为32%;治疗HBeAg阴性患者 (60%为亚洲人) 48周后随访24周,43%的患者HBV DNA <2×104拷贝/ml,随访48周时下降为42%。单用PegIFN α-2b(12 KD) 或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周,停药后随访26周,两组HBeAg血清学转换率均为29%。

干扰素疗效的预测因素

具备下列条件者常可取得较好的疗效:① 治疗前高ALT水平,研究结果表明,ALT≥2×ULN(正常上限)的患者经治疗后持续应答率更高;②治疗前HBV DNA水平低;③女性;④病程短;⑤非母婴传播;⑥肝脏纤维化程度轻;⑦对治疗的依从性好;⑧无丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素。

新近的研究发现,干扰素治疗的早期病毒学应答或血清学应答对是否获得持续应答有重要的预测作用。这种早期病毒学应答或血清学应答对持续应答的阴性预测率更高。一项研究结果表明,PegIFN α-2a 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎12周时,HBeAg阴转或≤10 PEIU/ml的患者,72周时HBeAg血清转换率达54%(59/111例),不能达到者仅14%~28%。治疗24周时HBV DNA水平<105 拷贝/ml的患者72周时HBeAg血清转换率达53%(62/118例);HBV DNA≥105 拷贝/ml的患者72周时HBeAg血清转换率仅14%~17%。另一项研究显示,PegIFN α-2b 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的血清HBV DNA应答模式包括5种,即HBV DNA水平早期下降、延迟下降、晚期下降、停药后下降和不下降,其中早期下降和延迟下降的患者的持续HBeAg阴转率分别为52%和63%,其他应答模式的患者则在31%以下。

获得持续应答的患者复发率低。对于普通IFNα治疗后复发的患者,再用普通IFNα治疗仍可获得疗效,亦可改用其他普通IFNα亚型、PegIFNα或核苷 (酸) 类似物治疗 。

推荐的干扰素使用方法

对于HBeAg阳性患者,推荐使用普通IFN α,5MU(可根据患者的耐受情况适当调整剂量),每周3次或隔日1次,皮下或肌肉内注射,一般疗程为6个月。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。HBeAg阳性患者也可使用PegIFN α-2a,180 μg,每周1次,皮下注射,疗程1年。

对于HBeAg阴性患者,推荐使用普通IFN α, 5 MU,每周3次或隔日1次,皮下或肌肉内注射,疗程至少1年。或使用PegIFN α-2a,180 μg,每周1次,皮下注射,疗程至少1年。

PegIFN α-2b治疗慢性乙型肝炎的临床试验在我国已经完成,正在审批当中。

应当注意的是,使用干扰素的剂量应根据具体患者的耐受性等因素决定。应注意剂量及疗程的个体化。如果治疗6个月仍无应答者,可改用其他抗病毒药物治疗。

干扰素治疗的监测和随访

治疗前应检查:① 生化学指标,包括ALT、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、胆红素、白蛋白及肾功能;②血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规;③病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;④对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;⑤ 排除自身免疫性疾病;⑥检测尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG)以排除妊娠。

治疗过程中应检查:①开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束。②生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次。③病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA。④ 其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标。如果治疗前就已存在甲状腺功能异常,最好先用药物控制甲状腺功能异常,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能。治疗前已患糖尿病者,也应先用药物控制糖尿病,然后再开始干扰素治疗。⑤应定期评估患者的精神状态,尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。

干扰素的不良反应及其处理

干扰素的主要不良反应包括:①流感样症候群,表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN α,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药,以减轻流感样症状。随疗程进展,此类症状可逐渐减轻或消失。②一过性骨髓抑制,主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L,血小板<50×109/L,应降低IFN α剂量;1~2周后复查,如恢复则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L,血小板<30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 治疗。 ③精神异常,可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此,使用干扰素前应评估患者的精神状况,治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应,但对症状严重者,应及时停用IFN α。④干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病,包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体异常。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药。⑤其他少见的不良反应,包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止干扰素治疗。

干扰素治疗的禁忌证

干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒和(或)吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L和治疗前血小板计数<50×109/L。

干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素>51 μmol/L特别是以间接胆红素为主者。

责任编辑 田晓青