关于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的几点思考(王豪)

　　抗病毒治疗是根治乙型肝炎的关键。以前由于没有有效的抗病毒药物，所以乙型肝炎的治疗一直围绕着“保肝、降酶”进行。直到近年有了干扰素和抗病毒核苷类似物，抗病毒治疗才正式拉开了序幕。几年来抗病毒治疗的临床实践，确实让一些病人获得长期或短期的缓解。但随着抗病毒药物的推广应用，临床上也逐渐出现了一些问题，使得我们有必要对抗病毒药物的临床价值、使用方法等进行更深入的思考。

　　一、抗病毒治疗的难点

　　几年来抗乙型肝炎病毒药物的广泛应用使我们认识到，以目前的药物效果，彻底治愈乙型肝炎仍然是不可能的。其主要原因有以下几点：(1)我国的慢性乙型肝炎患者多数是围产期感染，是患者存在着不同程度的免疫耐受，机体始终不能建立起完整的免疫清除功能。即使在免疫耐受被打破后，也只是表现为一种伴有肝细胞破坏的不彻底的免疫清除。最终能够彻底清除病毒，导致HBsAg/抗-HBs血清转换的病例极少见。有报道长期随访慢性乙型肝炎HBsAg自然转阴的患者，历经多年后血清或肝组织内仍然有乙型肝炎病毒存在，且预后并无改善，仍然有肝硬化发生。(2)肝细胞内的乙型肝炎病毒共价闭合环状DNA(cccDNA)难以清除；cccDNA是病毒的复制形式，它以相对稳定的数量存在于肝细胞核内，目前所有的抗病毒药物都不能直接作用于cccDNA，在病毒受到药物或宿主免疫系统的长期抑制时，cccDNA库可以因不能得到补充而逐渐减少，但却不会完全耗竭。停止抗病毒治疗或在宿主免疫功能低下时病毒重新复制，cccDNA库得到补充。能够将cccDNA彻底清除的只能是宿主的免疫系统。当宿主的免疫系统处于不同程度的免疫耐受状态时，是不太可能将cccDNA彻底清除的。

　　二、抗病毒治疗的长期性

　　绝大多数慢性乙型肝炎患者可能将终生携带乙型肝炎病毒，在患者进入免疫损伤期后，肝脏损伤的严重程度往往与病毒的复制水平呈正相关。抗病毒治疗可以降低病毒复制水平，从而间接改善肝脏的生化学和组织学。长期临床缓解的病例，病毒复制持续低下，肝细胞变性坏死减少，纤维化减轻(部分逆转)，患者的生活质量提高，期望寿命延长。但通过一次性抗病毒治疗获得终生缓解几乎是不可能的，在抗病毒药物停用后常常出现病毒含量和肝脏生化学的反跳，这种现象主要是由于失去了药物对病毒的抑制，病毒重新活跃复制造成的，而反跳现象导致肝脏经受再一次破坏，纤维化也出现进展，对肝脏非常不利。这时往往需要进行再次抗病毒治疗以获得缓解。因此既然乙型肝炎病毒是长期存在的，抗病毒治疗也应当是长期的。如果停药后病毒重新活跃复制伴肝脏损害，再一次的抗病毒治疗将是必需而紧迫的。

　　三、拉米夫定治疗后的病毒YMDD变异

　　病毒基因变异现象在自然界很常见，也是物种进化的必需。乙型肝炎病毒基因变异可以发生在自然状态下，也可以出现在抗病毒药物治疗后。拉米夫定应用后出现的YMDD变异是耐药性变异，但实验室数据证明，YMDD变异株病毒的复制能力下降。临床上发生YMDD变异的患者HBV DNA往往呈较治疗前低水平的复制。常伴有ALT的升高。但也有些患者在YMDD变异后HBV DNA复制水平很高。较多文献证明，发生YMDD变异后如继续应用拉米夫定则病情有可能继续好转，仍然可出现HBeAg/抗HBe的血清转换，但转换率低于无变异者。有报道在YMDD变异后，伴随病情加重者出现HBeAg/抗-HBe血清转换多于无病情恶化者，但也有病人在病情加重后进入肝功能失代偿期，值得重视。如果在YMDD变异后停用拉米夫定有可能出现病情的突然加重，这种加重可能与野生株恢复有关。在停用拉米夫定后，YMDD变异株在约4~6个月以后可以自动消失，恢复为野生株。如果在发生YMDD变异后病情恶化，或在停药后病情恶化，一定要密切观察病情，加强保肝治疗。针对YMDD变异株的治疗除可继续应用拉米夫定外，也可以换用或加用其他对YMDD变异株有效的抗病毒药物，如阿德福韦(adefovir)、恩替卡韦(entecavir)等。阿德福韦已在国外上市，我国正在进行为期1年的Ⅲ期临床试验，有望两年内在我国上市。总之病毒基因变异是一种常见现象，耐药性变异亦不可怕。出现病毒的耐药性变异后要加强对病人的观察，防止病情的恶化。对病毒变异现象的恐惧是没有必要的，因担心导致病毒变异而不敢使用抗病毒药物更是因噎废食而延误有效治疗。

　　四、干扰素与拉米夫定——有限的作用与有限的适应证

　　目前仅有的两种抗病毒药物干扰素和抗病毒核苷类似物并不能彻底清除乙型肝炎病毒感染。拉米夫定的副作用很少，有较宽的适应证范围，但真正对拉米夫定有较好疗效，且符合药品经济学原则的主要是病毒复制活跃伴有ALT明显升高的、处于肝脏炎症活动期的患者。ALT长期正常的病毒携带者和病毒复制低下的轻型患者均非适应证。长期应用拉米夫定疗效可以增加。但耐药(主要是YMDD变异)人群也迅速增加，二者呈平行增长。停药后病情可出现复发，甚至出现停药后的加重。未出现耐药者可以长期服药以获得更高的有效率，不宜随意停药。干扰素的疗效同拉米夫定相比，HBV DNA下降和ALT复常率低于拉米夫定，HBeAg血清转换高于拉米夫定，停药后HBeAg血清转换可继续增加，并改善患者的长期预后，降低肝硬化和肝癌的发病率。干扰素停药后的反跳也很常见，表现为ALT的上升和HBV DNA水平的增加，多数患者不予特殊处理可自动好转并伴有病毒的再次清除。干扰素有非常明显的不良反应。治疗初期常见免疫功能激活所引起的肝细胞一过性损伤加重，一些病人因此而停药。失低偿肝碍化是干扰素使用的禁忌证，乙型肝炎病毒携带者也不适合干扰素治疗，疗效很差。总之，两类抗病毒药各有其适应证，应用恰当可期待较好的疗效，非适应证患者使用则事倍功半，浪费资源，甚至可能危及患者的生命。

　　转自华夏肝病网