小儿乙肝的抗病毒治疗-张鸿飞

　　　　　　北京解放军302医院感染三科主任张鸿飞教授

　　目 录：

　　一、小儿HBV感染的危害

　　二、小儿乙肝的特点

　　三、小儿乙肝的治疗指征

　　四、小儿乙肝的治疗现状

　　五、小儿乙肝治疗中存在的问题

　　一、 小儿HBV感染的危害与治疗的迫切性

　　1、 小儿HBV感染的慢性化发生率高

　　人体在不同时期感染乙肝病毒（HBV），其发展为慢性感染的比例是不同的，成人感染95%以上可自行恢复，小儿感染的慢性化发生率可高达80-90%，其中以围生期感染的慢性化发生率最高，这主要是由于儿童（尤其是母婴传播者）的免疫耐受状态比成人更严重、更突出。因此很多成年期感染的乙肝患者不加选择地接受中药抗病毒治疗及其他治疗，甚至不治疗都能恢复正常，而围产期感染者如未接受正确的干预，大部分会转为慢性，而且治疗难度大。

　　我国大部分的慢性带毒者源于儿童期感染，其中50%源于围产期感染。但我国目前仍有部分地区乙肝疫苗的接种率还不到15%。相比之下，台湾和日本的免疫阻断和带毒率都比国内乐观。

　　2、小儿HBV感染HCC（原发性肝细胞癌）发生率高

　　成人期肝癌大部分源于儿童期HBV感染，近年来我国及日本均报告有小儿AsC发生不伴有肝硬化的成人型HCC，最小仅8月龄；而小儿HCC患者中，HBV感染导致者高达34-95%，还有报告HCC发生于小儿期HBeAg转为抗HBe的无肝硬化的年轻人。

　　因此，我们目前把疗效判定标准局限在HBeAg血清转换其实是治疗中的一个误区，因为人体有不同程度的免疫耐受性，而病毒标志物在血清、肝细胞的表达具有复杂性、多样性和不一致性，这些因素都将影响治疗过程中检验指标的变化，可能与我们目前的疗效判定标准有着明显的不同。我们发现，对一些已经出现e抗原血清转换、HBV-DNA转阴的代偿期肝硬化患者，只要其肝脏仍有进行性的组织学改变，仍有酶的波动，免疫组化或原位杂交检验就仍能检出病毒复制，而这类病人经过抗病毒治疗，仍可获得较好的缓解。

　　此外，对于儿童期肝组织炎症在G2级以下的病例，应创造条件进行抗病毒治疗，儿童期HBV感染其病毒DNA易整合到宿主基因，因而整合前的抗病毒治疗不可忽视，我们目前已治疗了200多例，发现还是有一些效果的。

　　综上所述，由于儿童肝炎患者存在免疫紊乱或免疫耐受现象，造成其生化指标、肝病理改变等与成人不同，因此明确小儿HBV感染的抗病毒指征仍然是目前临床医生需要研究并解决的问题。

　　二、小儿乙肝的特点

　　在儿童肝病患者中，乙型肝炎占了大多数，比例为75.4%。由于儿童乙肝往往缺乏临床症状，因此过去认为儿童乙肝病变较轻，肝脏炎症呈静止状态，可以不需治疗。事实上，由于免疫耐受或免疫紊乱等原因，儿童乙肝患者的ALT变化往往与肝组织的病理改变不一致。近期有统计数字显示，在儿童肝炎患者中，炎症分级在G3或G3以上的可高达48.8%，而其中约有一半的患儿ALT表现为正常而被误诊为ASC，没有得到及时治疗。4岁以下儿童乙肝患者的肝脏病理损伤与临床症状、血清ALT不符的现象较突出，见下表：

　　≤4岁乙肝患者肝脏病理改变　　　　　　　　　n=94

　　——————————————————————————————

　　炎症分级（G）　例数　　　%　　纤维化分期(S)　例数　　　%

　　——————————————————————————————

　　　G0　　　　　　2　　　2.1　　　　S0　　　　　29　　　30.9

　　　G1　　　　　　40　　42.6　　　　S1　　　　　36　　　38.3

　　　G2　　　　　　30　　31.9　　　　S2　　　　　17　　　18.1

　　　G3　　　　　　17　　18.1　　　　S3 　　　　10　　　10.6

　　　G4　　　　　　5　　　5.3　　　　S4　　　　　　2　　　2.1

　　———————————————————————————————

　　以上研究对象的平均年龄为3.3岁，男：女=3.7：1，查体发现的占了66%，平均病程3.9个月，ALT表现正常的占41.5%，有纤维化病变的的儿童占70%，其中纤维化分期达到S3期或以上的占了12.7%。由此可见，儿童乙肝治疗的迫切性、重要性不容忽视。

　　三、 小儿乙肝的抗病毒治疗指征

　　如前所述，由于病毒变异、免疫耐受或免疫紊乱等多方面的原因，小儿乙肝其病毒指标、生化指标及肝脏病理改变可不一致，因而我国目前制定的小儿乙肝的治疗指征还是有一定的局限性。其实，只要肝脏有活动性病变，有活动性病毒复制，都是抗病毒治疗的指征，但治疗应个体化。

　　小儿乙肝抗病毒治疗指征如下：

　　1、普通型

　　HBeAg+，HBVDNA+，ALT升高

　　HBeAg+，HBVDNA+，ALT正常，有肝脏病理改变

　　HBeAg-，抗HBe+或-，HBVDNA+，有肝脏病理改变或ALT升高

　　HBeAg+/-，HBVDNA-，ALT升高，有肝脏病理改变，肝ＨBcAg+/HBVDNA+

　　2、代偿期肝硬化（具备下述两条即可）

　　有肝脏活动性病变

　　HBV复制活跃

　　ALT波动

　　3、HBV相关性肾炎：

　　4、母婴垂直传播的CHB

　　5、CHB与CHC双重感染

　　　　　CHB与CHD/AHD双重感染

　　其中，第三项HBV相关性肾炎用大剂量的干扰素治疗效果不错。至于母婴垂直传播的小儿CHB，必须及早进行抗病毒治疗，目前仍有不少同行认为这种情况不能治，应纠正这种想法。

　　四、 小儿乙肝治疗现状

　　不管是小儿急性乙肝还是慢性乙肝，都应接受抗病毒治疗。过去曾认为小儿急性乙肝不需用干扰素，但由于小儿急性乙肝的慢转率较高，因此还是建议用干扰素，但剂量及疗程要少于慢性乙肝。

　　小儿慢性乙肝的治疗剂量及疗程可参考：5-10MU/m2/次，推荐6 MU/m2/次，疗程12个月，其中HBV变异型CHB和乙肝相关肾的疗程相对较长，另外，CHB伴肝硬化者应从小剂量开始治疗。应注意，12个月是一个基本的疗程，因为小儿的免疫耐受状态比成人突出，应答差，因此疗程要长，此外，还应强调治疗的个体化。

　　那么，如何判定治疗效果呢？

　　α-干扰素是一种具有延迟性抗病毒效应及长期疗效的药物，因此，我们不应该把疗效判定标准局限在6个月或1年后单一疗程结束时的e抗原转换和HBV-DNA的转阴，如此评价一个疗程和疗法是非常局限的。评价一个疗法，对其规范疗程后的延迟性抗病毒疗效的研究及随访非常重要，欧美肝病学会已经提出，治疗后5-10年的病毒指标清除及组织学改变的持续好转都应作为评价疗效的指标。因此我们认为，对儿童肝炎患者、不典型肝炎患者（尤其是有家族史的），应该给予组织学方面的评估。

　　我们治疗了12例小儿乙肝相关肾，均是激素治疗失败的病例，除了1例为G3S2，其余11例均属于G（1-2）S（0-1）的患者。我们用α-干扰素3-5 MU/m2/次，t.i.w，疗程12个月。治疗结束时完全缓解率为66.7%，部分缓解率为33%，其中HBsAg阴转16.7%(2/12)，HBV-DNA阴转25%（3/12），肝组织炎症改善（下降2个值）58.3%(7/12)，HBeAg血清转换20%（2/10）。

　　小儿注射α-干扰素后的不良反应如下表：

　　　　　　　　　　　　北京302医院 n=261

　　　—————————————————————

　　　　　　　观察指标 例数 %

　　　—————————————————————

　　　　　白细胞总数减少

　　　　　　　≤4000　　　　　16　　　　6.1

　　　　　　　≤3000　　　　　2　　　　　0.7

　　　———————————————————————

　　　　　　　ALT升高

　　　　　　　≤3倍值　　　　134　　　　　51.3

　　　　　　　≤5倍值　　　　17 　　6.5

　　　　　　　　　RF　　　　　15　　　　　5.7

　　　———————————————————————

　　　　　　　北京302医院 n=261 *P≤0.01

　　　——————————————————————

　　　　　症状体征　　　　小儿（%）　　 成人（%）

　　　　　N=261　　　　　　N=114

　　　——————————————————————

　　　　*流感样症状　　　48.6　　　　　71.1

　　　　轻度食欲减退　　　16.7　　　　　9.6

　　　　轻度脱发　　　　　8.7　　　　　17.5

　　　　一过性耳鸣　　　　1.5　　　　　0.9

　　　　皮疹　　　　　　　4.2　　　　　0.9

　　　　疖肿　　　　　　　1.1

　　　　*发热　　　　　　88.5　　　　　92.1

　　　　*≤　　　　　　　69.1　　　　　48.6

　　　　≤　　　　　　　　11.5　　　　　32.5

　　　　>　　　　　　　　8.1　　　　　　11.3

　　———————————————————————

　　由上表可以看出，小儿注射α-干扰素后的不良反应发生率较成人低。

　　五、小儿乙肝治疗中存在的问题

　　小儿乙肝应用抗病毒治疗的某些误区：

　　– 小儿CHB只要ALT正常不用治疗

　　– 小儿CHB不必治疗，可等至成人期

　　– 小儿CHB-LC治疗无效

　　– 母婴垂直传播的CHB治疗无效

　　– 仅考虑抗病毒治疗，没考虑综合因素

　　– 剂量、疗程不够

　　– 治疗时机选择不当