关于拉米夫定的几点看法——王豪

　　作者：北京大学人民医院肝病研究所

　　近日南方某报载文"神奇药物成无形杀手"，谈及一种抗乙肝病毒的药物贺普丁即拉米夫定，文中引用了一段据称是我说的话。我曾向撰写该文的记者声明，文中所引用的所谓我的观点并非我的原意，而且有些概念是完全是错误的，引用时也没有经过我的确认和同意。但后来又有多个城市的多家报纸转载此文，为防止以讹传讹，我本人愿借健康网就以下几个问题谈谈自己的看法，并再次声明，如有人再从任何途径引用我的观点，都应以下文为准。

　　1． 乙肝病毒同其它病毒一样，在其复制过程中经常发生突变，突变可以发生在病毒基因的各个部位，这是一种自然现象，也是物种进化过程的必要步骤。乙肝病毒的e抗原(HBeAg)是由乙肝病毒的前C区和C区基因共同表达的。一般认为，HBeAg是病毒活跃复制的指标。当前C区基因的某个特定部位发生突变后，HBeAg的表达就终止了，也就是说，HBeAg因前C区的基因突变而不能产生。但由于HBeAg不是病毒的结构蛋白，所以HBeAg不能产生并不影响病毒的复制过程和致病性。前C区突变在临床上主要表现为HBeAg阴性而HBV DNA强阳性。但准确地诊断前c区突变需要做病毒基因的序列分析。我国前C区突变的病例不多，有人估计约20～30％。 发生前C区突变后，有些病人病情可能会加重。据国外文献报道，拉米夫定对这类病人有效，但疗程要长(>2年)，停药后容易复发是这类病人的特点。 需要强调的是，前C区突变是病毒自然产生的，与是否应用拉米夫定无关。

　　2． 关于YMDD变异

　　YMDD是4 个氨基酸的缩写，该4个氨基酸位于乙肝病毒DNA聚合酶上，是拉米夫定的主要作用位点。如果该位点发生突变，就称为YMDD变异。最常见的变异是M(酪氨酸)被V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)取代，分别称为YVDD或YIDD变异。一旦发生了YMDD变异，拉米夫定对HBV DNA的抑制作用就大大下降，称为拉米夫定抵抗。YMDD变异既有在拉米夫定应用后出现的，也有病人未用过拉米夫定却出现了YMDD变异。当长期应用拉米夫定时，发生YMDD变异的比率逐年增加，据来自台湾的文献报道，应用拉米夫定1年时的平均YMDD变异率约为14％，2年、3年和4年分别为38％、49％和66％。我国大陆应用拉米夫定已两年余，但病人发生YMDD变异的百分比还不十分清楚，主要原因是检测YMDD变异的方法还不统一，并缺少大宗病例的报道。国外资料证实，发生了YMDD变异的病毒(变异株)与未发生YMDD变异的病毒(野生株)相比较，变异株的病毒复制活性较低，也就是说，当病毒发生了YMDD变异后，拉米夫定失去了对病毒的抑制作用，病毒重新出现复制，但病毒的复制活性较低，所以HBV DNA滴度一般低于治疗前。ALT可以正常，也可以升高。出现这种变异后应当如何处理，目前尚有争议，但多数学者认为(根据临床病例观察得出的结论)，继续应用拉米夫定可能对病人更有利，因为保持病毒的低水平复制要比停药后的高水平复制要好。有文献报道，即便发生了YMDD变异，继续使用拉米夫定，仍然会有一些病人出现HBeAg的血清转换(即“大三阳”转为“小三阳”)和组织学的改善。如果停用拉米夫定，经过一段时间后，变异株病毒会逐渐消失，并恢复成野毒株，这时再应用拉米夫定仍然会有效。所以从目前国内外所报道的情况看，病毒的YMDD变异并不构成一个严重的问题，其主要原因就是变异后病情恶化的病例少见，而且变异株病毒在停药后容易消失。当然也有医生主张如果发生了YMDD变异，且HBV DNA滴度很高，ALT亦明显升高时，应当停用拉米夫定，换用其它抗病毒治疗，或不停拉米夫定而加用另一种抗病毒药物如阿地福韦等进行联合治疗。

　　3．关于停用拉米夫定的问题

　　拉米夫定不是乙肝的根治性药物，只能使其好转，且停药后容易反跳。所以拉米夫定的疗程究竟多长较为合适，应当因人而异，根据其治疗效果而定。目前比较公认的停药标准是：治疗前HBV DNA阳性，HBeAg阳性，ALT升高1倍以上；治疗后HBV DNA转阴，HBeAg血清转换("大三阳"转为"小三阳")，ALT复常，维持该疗效6个月以上就可以停药了。当然按这种标准停药时也并非无复发，只是复发率较低而已，据报道，这组病人停药21个月时仍81％保持疗效。亚洲人复发率略高，但在一年时复发率也低于40％。如达不到这种疗效而停药，则多数病例在较短的时间内复发，有些病人甚至因为不恰当的停药而导致病情加重。所以停药是一件大事，希望病人朋友在决定停药时到医院咨询有经验的专科医生，而不要私自停药。

　　4． 什么样的病人适合使用拉米夫定

　　并非所有的乙肝患者都适合使用拉米夫定。根据拉米夫定的作用特点和临床总结的拉米夫定应用经验，拉米夫定应当应用于以下几种情况：(1) HBV DNA定量检测中度以上阳性；HBeAg阳性；ALT升高2～10倍。(2) HBeAg阴性，但HBV DNA中度以上阳性(不要以定性pCR结果为准，要做定量测定)，ALT升高2～10倍。这种情况多数可能是病毒基因的前C区突变。

　　不适合应用拉米夫定的情况主要有：(1) HBV DNA阴性或定量测定<105copies/ml；(2) ALT正常(主要指病毒无症状携带者)；对于以往曾有ALT升高，但现在ALT和AST正常的患者，可暂时不治疗，等ALT升高后再予治疗。这两类病人之所以不适合用拉米夫定，不是因为拉米夫定对这些人有害，而是因为对这些病人的有效率较低，不符合药品经济学的原则。

　　拉米夫定同其它药物一样，恰当地使用可使多数病人获益，不恰当地使用则不会带来预期的疗效，而不恰当地停药甚至可能会导致病情的加重。

　　以上是本人的几点看法，供读者朋友及患者朋友参考。

　　《健康网肝病专家诊台》

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