拉米夫定临床安全性的研究

　　　　　　　　　　马秀云 蔡晧东 郑红 段英 (北京地坛医院 北京 100011)

　　摘要 目的：对治疗乙型肝炎的新药拉米夫定进行前瞻性不良反应的观察。方法：拉米夫定100mg和淀粉片的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究治疗12周，继续应用拉米夫定100mg开放治疗40～156周，观察其不良反应事件的发生及血液学和生化学的检查。结果：两组患者在双盲治疗期间不良反应事件的发生率和血液学及生化学指标的异常无显著差异。在开放治疗期间的不良反应轻微，患者耐受性好，多数患者在治疗后肝功能改善。但其是否对血脂及心血管有影响尚待进一步研究。结论：拉米夫定治疗乙型肝炎安全性较大，不良反应较少，可长期应用，但应注意血脂的检查。

　　 关键词 拉米夫定；乙型肝炎；不良反应

　　Clinical safety study of lamivudine

　　MA Xiuyun, CAI Haodong, ZHENG Hong, DUAN Ying; Beijing Ditan Hospital, Beijing 100011.

　　Abstract Objective: To observe prospectively the adverse reactions of a new drug, lamivudine, for hepatitis B. Methods: The adverse reactions were observed and both hematology and biochemical analyses were made in two groups, with lamivudine 100 mg a day and the other with starch tablet by random double blind placebo control clinical method for twelve weeks, and then the treatment followed for forty to one hundred and fifty-six weeks with lamivudine 100 mg a day. Results: During the double blind treatment period, it is no significant differences were shown in their incidence rate of the adverse reactions and abnormality of hematology and biochemical analysis. Some light adverse reactions were produced in patients. However, but with good tolerance in the open treatment period. The most patients' liver function is improved. However, more studies must be done on whether it is associated with a hyperlipidaemia or cardiovascular complications. Conclusion: Lamivudine is safe for hepatitis B. It has few side effects and can be used for a long time with care of to the blood lipid profile.

　　Key words lamivudine, hepatitis B, adverse reactions

　　　拉米夫定（lamivudine）是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，化学名2',3'-双脱氧-3硫代胞嘧啶核苷。自从1995年Dienstag等[1]发现其对HBV DNA的抑制作用以来，世界各地先后进行了拉米夫定治疗乙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。我国卫生部在1996年8月批准在国内进行拉米夫定治疗慢性HBV感染者的临床试验，取得良好的疗效[2]，并于今年批准该药在我国上市。为了拉米夫定在我国上市后的安全性及临床的合理应用，现将我院观察的104例病例治疗期间的不良反应观察总结如下。

　　 1 资料与方法

　　 1．1 病例来源

　　 　　本组病例来源于1996年10月～1997年3月我院门诊16～65岁，HBsAg阳性，HBeAg阳性至少6个月，HBV DNA阳性，筛选前3个月内ALT正常或在正常上限10倍以下，有能力签署同意书并同意不服用其他观察药物（全身抗病毒药、细胞毒药、激素、免疫调节剂）的乙型肝炎患者。排除重叠感染HIV，HCV，HDV和失代偿期肝病的患者、自身抗体阳性、骨髓抑制及有严重疾病者、首剂前30天接受过其他观察药物治疗者、对核苷类似药物过敏者以及妊娠及哺乳期或有受孕可能的女性患者。共筛选患者282例，最后入组患者104例，其中男74例，女30例，平均年龄31.2±9.6岁。

　　 1．2 试验设计

　　 　　本试验采用拉米夫定100 mg和淀粉片的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究治疗12周，继续应用拉米夫定100 mg开放治疗40～156周，其中拉米夫定治疗组（LAM组）78例，安慰剂/拉米夫定对照组（PLA/LAM组）26例。所有患者治疗前进行查体、病史、血液学指标（血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数和凝血酶原时间）、生化学指标，包括：血清钠、钾、肌酐、总蛋白、白蛋白、天门冬氨酸转移酶（AST）、丙氨酸转移酶（ALT）、碱性磷酸酶、总胆红素和淀粉酶、凝血酶原时间的全面评估，并保留血清；在双盲治疗的第2，4，8，12周和开放治疗的每4周进行以上项目的全面随访，询问不良反应，检查病人的依从性及服药数目并记录于病历中，同时记录合并用药。在治疗过程中，对于非预定时间就诊和/或要求住院来诊的患者，要记录他们就诊或住院的原因以及临床和实验室的有关检查资料，其中包括给予的任何治疗及其不良反应。

　　 1．3 不良反应的定义

　　 　　本组研究中的不良反应的定义为：发生在病人身上的任何异常医学表现。它可以是一种疾病或以前疾病的加重、复发、单个或一系列有关的症状、体征以及异常的化验检查。严重不良反应所包括的情况有：（1）致死；（2）有生命危险；（3）致残疾；（4）需住院治疗或使住院期延长；服药患者的后代发生先天性发育异常；（5）致癌；（6）服药过量引起的反应；不属上述（1）～（6）的反应，但可能危害病人或需要治疗以预防（1）～（6）的不良反应。

　　 2 结果

　　 2．1 两组患者在双盲治疗期间不良反应的观察

　　 2．1．1 两组患者在双盲治疗期间不良反应的观察：两组患者在12周双盲治疗期间至少发生1次不良反应的人数为：LAM组23例，PLA/LAM组7例，χ2＝0.06，P值＞0.05，无显著性差异。其不良反应的临床表现见表1。

　　 表1 两组患者双盲治疗期间不良反应的统计

　　 2．1．2 两组患者双盲治疗期间血液学和生化学指标的观察：两组患者在双盲治疗期间血液学与生化指标的改变均为3级（根据WHO毒性分级）以下一过性的改变，未经治疗或停用观察药物而自行恢复。两组病例中至少出现过一次异常的患者比较见表2。从表2中可以看出，两组患者在治疗期间血液学和生化学指标的改变经统计学处理均无明显差异。LAM组的ALT和AST改变略优于PLA/LAM组，这可能是由于随着药物对乙型肝炎病毒的抑制作用而使患者的肝功能得到改善的结果。

　　 表2 两组患者在双盲治疗期间化验指标至少出现过一次异常例数的比较

　　 项目 LAM组n=78 PLA/LAM组n=26 χ2 P 例数 ％ 例数 ％ 血红蛋白 2 2.6 0 0 0.68 0.41 白细胞计数 0 0 0 0 - - 血小板计数 15 19.2 4 15.4 0.19 0.66 血清钾离子 1 1.3 0 0 0.34 0.56 血清钠离子 14 17.9 5 19.2 0.02 0.88 血肌酐 0 0 0 0 - - 淀粉酶 0 0 0 0 - - 治疗中ALT＞治疗前的1.1倍 33 42.3 12 46.2 0.12 0.73 12周后ALT＞治疗前的1.1倍 14 17.9 7 26.9 0.97 0.32 治疗中AST＞治疗前的1.1倍 22 28.2 9 34.6 0.38 0.54 12周后AST＞治疗前的1.1倍 8 10.3 5 19.2 1.44 0.23

　　 2．2 开放治疗期间不良反应的观察

　　 2．2．1 开放治疗期间常见不良反应的观察：两组患者在开放治疗期间发生3例次以上的不良反应见表3，从表3中可以看出，在拉米夫定治疗的2年多内的不良反应最常见的是为与季节相关的呼吸道、肠道感染及肝病本身的临床表现，另有轻微的胃肠道症状与头痛，均未影响观察药物的治疗而痊愈。

　　 表3 开放治疗期间常见的不良反应

　　 2．2．2 开放治疗期间血液学和生化学指标的观察：两组患者在12周双盲治疗以后的2年多开放治疗期间出现白细胞下降3例（3.6～3.9×109/L），血红蛋白下降1例（79g/L）,血小板降低4例（22～43×109/L），均为一过性改变，未停用观察药物，未进行治疗，并于下次随访时自行恢复正常。仅1例患者的血小板连续3次随访均为34～48×109/L，未经处理自行恢复。其他各项生化检查均在正常范围内。83.2％的患者治疗期间肝功能改善，13％的患者出现肝功能的波动，仅4例患者（3.8％）出现需要治疗的肝功能异常及临床症状（见表4），经一般保肝药物治疗或休息后好转，未影响治疗。

　　 表4 开放治疗期间出现明显肝功能异常者的观察

　　 发生时间 临床表现 肝功能 治疗转归 64周 轻度乏力

ALT:164～214U/L，T-Bil:30.3μmol/L, 服乙肝宁颗粒剂治疗,4个月后正常 68周 乏力,食欲不振,轻度黄染 ALT:380U/L, T-Bil:53.6μmol/L, 服复方益肝灵,茵陈代茶治疗，1月后ALT降低,症状消失,4个月后ALT正常 76周 无症状 ALT:203U/L, 未服药治疗,ALT波动于80~120U/L之间 88周 无症状 ALT:308U/L, 服复方益肝灵,肝太乐治疗,3月后正常

　　 2．2．4 严重不良反应事件的分析：本组患者在2年多治疗期间发生严重不良反应事件4例，其发生时间、诊断、转归及与药物的相关性见表5。

　　 表5 严重不良反应及与药物的相关性

　　 发生时间 诊断 治疗与转归 是否停药 与研究药物的相关性 16周 上呼吸道感染 住院7天，用青霉素和双黄连治疗后痊愈 未停药 无关 28周 甲状腺腺瘤 住院5天，手术治疗后痊愈 未停药 无关 58周 心肌梗死 住院35天，用心痛定，氨酰心安及肠溶阿斯匹林治疗痊愈 未停药 可疑 100周 急性阑尾炎 住院8天，用青霉素治疗痊愈 未停药 无关

　　 2．3 脱落患者的脱落原因及随访

　　　　本组研究的患者无一例因为不良反应而脱落，其脱落原因及随访见表6。脱落患者中有8例在停药后的2～6月进行随访，虽然这些病人的HBV DNA出现反跳，但仅1例患者（12.5％）停药后出现原有肝病加重，经甘草甜素治疗后痊愈。

　　 表6 脱落病人的脱落原因

　　 脱落时间 脱落例数 脱 落 原 因 双盲治疗期间 3 部队军训失访1例，依从性差1例，自动退出1例 13～52周 2 自动退出1例，依从性差1例 54～104周 16 计划妊娠4例，出国1例，依从性差1例，自动退出10例 105～156周 6 出国1例，长期出差1例，依从性差1例，自动退出3例

　　 3 讨论

　　　　拉米夫定是新一代的抗病毒核苷类药物，对乙型肝炎病毒（HBV）有明显的抑制作用。它可竞争性地通过抑制HBV DNA多聚酶而抑制HBV DNA的合成；同时，又可与新合成的HBV DNA结合，引起链的中断，从而抑制病毒的复制。另外，它还有间接的免疫调节作用，通过减轻病毒血症来恢复T细胞抗病毒的能力[3]。

　　　　拉米夫定的不良反应据国外报道发生率低。在服药过程中可能出现一些不适，如疲劳、上腹部不适、恶心、肝区痛和腹泻等，但均轻微和短暂，几乎所有病人均可较好地耐受长期用药。与其他双脱氧核苷酸类药物不同，拉米夫定不抑制线粒体的DNA，Honkoop等还发现，一些因HBV感染而发生线粒体受损的患者在使用拉米夫定治疗过程中，其线粒体酶活性恢复[4]。此外，它在抑制HBV DNA时不抑制骨髓母细胞。

　　　　本组病例的研究结果表明，两组患者在双盲治疗期间不良反应的发生率和血液学及生化学指标的异常无显著差异。LAM组的ALT和AST改变略优于PLA/LAM组，这可能是由于随着药物对乙型肝炎病毒的抑制作用而使患者的肝功能得到改善的结果。拉米夫定开放治疗的2年多内的不良反应最常见的是为与季节相关的呼吸道、肠道感染及肝病本身的临床表现，因此认为与药物无关。另有轻微的胃肠道症状与头痛，均未影响观察药物的治疗而痊愈。治疗期间无明显的血象改变，也未见到淀粉酶的升高与肾功能的异常。

　　　　Eriksson等[5]曾报道1例41岁艾滋病患者服用利妥那维（ritonavir）、齐多夫定(zidovudine)和拉米夫定治疗15个月后发生高脂血症和急性心肌梗死。作者认为停用利妥那维后患者的病情好转，考虑利妥那维是心肌梗死的危险因素。Saint Marc T等[6]报道1例38岁男性在应用拉米夫定和司他夫定治疗艾滋病9个月后发生脂肪异常分布。Vittecoq D等[7]报道4例使用拉米夫定和其他抗逆转录病毒药物及蛋白酶抑制剂治疗的患者发生心血管疾病。虽然上述报道均为联合用药，但仍应考虑拉米夫定对脂肪代谢是否有影响的问题。本组的1例患者在拉米夫定治疗的58周发生急性心肌梗死，但由于本研究在试验设计时未把血脂及心电图列为观察项目，因此该例患者的心肌梗死是否与药物有关尚待进一步研究。其他3例严重不良反应（上呼吸道感染、甲状腺瘤和急性阑尾炎）经目前资料分析与拉米夫定无关。

　　　　拉米夫定治疗乙型肝炎的最大问题是长期治疗后产生病毒变异而耐药和停药后HBV DNA的反跳。本组多数患者在治疗后肝功能改善，出现肝功能波动或肝损害加重的仅占16.8％，考虑这与病毒变异引起的耐药有关。在脱落的患者中虽然在停药后HBV DNA出现反跳，但仅1例患者（12.5％）停药后出现原有肝病加重。

　　　　综上所述，拉米夫定与其他抗HBV药物相比，安全性较大，不良反应较少，可长期应用治疗乙型肝炎，但其对血脂及心血管的影响尚须继续观察。建议在今后用药的过程中加强血脂各项指标的监测。

　　参考文献

　　 1 Dienstag JL, Perrillo RP, Schiff ER, et al. A preliminary trial of lamivudine for chronic hepatitis B infection. N Engl J Med. 1995,333(25): 1657.

　　 2 姚光弼，王宝恩，崔振宇，等. 拉米夫定治疗慢性乙型肝炎病人的长期疗效. 中华肝脏病杂志，1999，7（2）：80.

　　 3 Boni C, Bertolatti A, Penna A, et al. Lamivudine treatment can restore T cell responsiveness in chronic hepatitis B. J Clin Invest, 1998, 102:968.

　　 4 Honkoop P, de Man RA, Scholte HR, et al. Effect of lamivudine on morphology and function of mitochondria in patients with chronic hepatitis B. Hepatology, 1997, 26:211.

　　 5 Eriksson U, Opravil M, Amann FW, et al. Is treatment with ritonavir a risk factor for myocardial infarction in HIV-infected patients? AIDS, 1998, 12:2079.

　　 6 Saint Marc T, Touraine J L. Buffalo hump in HIV-1 infection. Lancet, 1998, 352:319.

　　 7 Vittecoq D, Escaut L, Monsuez JJ. Vascular complications associated with use of HIV protease inhibitors. Lancet, 1998, 351:1959.

　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　本文发表于《药物不良反应杂志》1999年