中西医抗肝纤维化的研究现状与展望

　　肝纤维化是慢性肝病患者肝脏最重要的组织学改变，是最终演变成肝硬变的必经之途，其肝纤程度决定了肝病预后。近年来的研究表明，肝纤维化的病理是可逆的[1]。只要在肝纤维化阶段而非延误至中晚期肝硬变进行合理治疗是完全可以达到逆转肝纤维化进程，进而缓解乃至治愈肝纤维化的目的。本文仅就近年来的相关研究做一综述。

　　一、中西医对肝纤维化的认识

　　1.中医对肝纤维化的认识

　　肝纤维化属“胁痛“，“积聚“，“症瘕“范畴，病因病机多属嗜酒好醴者或情志抑郁者，素常饮食不洁或常怀愤郁之气，正气内虚，外感湿热疫毒之邪，邪毒阻滞肝经，肝脾不和，气血结而不畅，终致气滞气瘀，脏腑机能失调，血脉失养，久而酿成症积之根。肝纤维化时，根据肝脾之生理病理特性及临证所见，其病机可以明确为肝郁（气滞）血瘀脾虚，此为肝纤维化时机体基本病理状态。根据患者体质与病情，尚有阴虚、湿热等兼夹证之不同。肝纤维化乃肝硬变之早期阶段，而从肝郁、血瘀、脾虚三者病机看，应以肝郁血瘀为主，部分可有脾虚存在，肝纤维化阶段病情以实证居多[4]。

　　2.西医对肝纤维化的认识

　　凡可产生肝细胞慢性损伤的过程均可导致肝内纤维增生，在引起肝细胞损伤的诸多病因中，较为肯定的有病毒性肝炎、慢性酒精与化学药物中毒、慢性胆汁瘀积、肝瘀血及血吸虫的感染等。上述病因皆可导致肝细胞炎症及损伤，使肝细胞呈弥漫变性、坏死，继而坏死区胶原纤维增生，可见炎症与肝细胞损伤为肝纤维化的诱发因素。肝纤维化病理改变主要为细胞外基质（ECM）在肝内的过度沉积与增生。在肝纤维化时I、III、IV型胶原大量积聚，广泛分布于肝间质，病理特征为汇管区纤维结缔组织增多，形成细小的条索与菲薄的间隔，由汇管区向小叶内延伸，但无假小叶与再生结节的形成。此时肝内胶原的含量较正常时增加4－7倍，此种改变其实在肝损伤的早期即已显露苗头。一般认为，肝纤维化的形成过程主要取决于胶原的合成、沉积与降解和吸收的动态平衡，当胶原合成与沉积大于降解与吸收时则肝内胶原纤维增加，逐渐形成肝纤维化。肝纤维化持续发展扣心环节在于肝细胞损伤时对周围非实质细胞的不断刺激从而导致ECM的大量合成与沉积，发展下去即导致肝组织结构的破坏与改建[2]。并且，免疫介质对细胞间质尤其胶原蛋白的代谢有重要调节作用，其中的转化生长因子，IL－II、肿瘤坏死因子等的作用尤为重要，这些细胞因子既损伤肝细胞，又刺激成纤维细胞增殖及生成大量胶原[3]。近年来，有大量动物试验与临床观察显示，肝纤维化患者经合理治疗，可促进肝内已增生的纤维组织降解并促进微纤维的吸收，从而逆转肝纤维化。

　　二、肝纤维化检测指标的选择

　　肝穿刺抽吸患者肝组织作病理检查，俗称“金标准“，通常可反映病肝的纤维化程度，但因具创伤性，且穿刺点不一定能准确反映病肝全貌，且需反复多次肝穿取材，难被患者广泛接受。故寻找方便实用能忠实反映病肝全貌又能为患者多次接受的检测手段显得迫切而重要。利用肝纤维化时体内产生的某些代谢物来判断肝组织纤维化程度已成为近年来诸多学者研究目标。由于诸多标志物所反映的肝纤维化的侧重点不同，故多主张进行多标志物联合检测以尽可能完整了解纤维肝之全貌，当前基本上达成共识的血清肝纤维化标志物主要有以下几种。

　　1. pCIII（III型前胶原）：反映肝内III型胶原合成，血清含量与肝纤程度一致，并与血清T－球蛋白水平明显相关。正常值＜120ug/L。

　　2. IV－C（IV型胶原）：为构成基底膜主要成份，反映基底膜胶原的更新率，含量增高可较灵敏反映出肝纤过程，是肝纤的早期标志之一。正常值＜75ug/L。

　　3. LN（层粘连蛋白）：为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关。正常值＜130ug/ml。

　　4. HA（透明质酸酶）：为基质成分之一，由间质细胞合成，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，有认为本指标较之肝活检更能完整反映出病肝全貌。正常值<110mg/L。

　　5. PLD（脯肽酶）系胶原蛋白降解的关键酶，与肝内胶原纤维增生活跃程度一致，是反映肝纤维进展的良好指标。正常值1107±19.5u/L[5][6]。

　　上述血清肝纤维化指标中，临床达成共识的常用组合为：PCIII＋PCIV＋HA＋LN。

　　三、抗肝纤维化的实验研究

　　目前中西医界研究抗肝纤维化药物，多以四氯化碳(CCl4)等造模，然后投以各类抗肝纤维化药物治疗观察，多取得了减轻肝细胞损伤、促进肝内胶原分解、抑制纤维增生等疗效。

　　陈建明等[7]用日本血吸虫尾蚴实验感染制成小鼠肝纤维模型，用桃仁、水蛭、赤芍、防己等煎液灌胃作治疗模型组并设盐水组对照，结果治疗组PCIII显著下降，P<0.001。胡义杨等[8]认为脂质过氧化物是直接刺激胶原基因转录的重要因素之一，其含量升高与肝组织Hyp（羟脯胺酸）含量的升高有极显著相关性，用319方（丹参、桃仁、虫草菌丝等）灌胃治疗模型动物并设模型组与秋水仙碱组对照，显示319方对模型大鼠肝纤维化有显著抑制及抗肝损伤作用，较之模型组，319方组与秋水仙碱组肝组织Hyp含量低，肝脂肪变性与纤维增生程度均显著减轻。

　　谭贵伦等[9]用白花丹、半边莲、黄芪等具扶正化瘀解毒作用的中草药治疗经白蛋白免疫损伤造成的大鼠肝纤模型并设盐水灌汤组对照，结果该方药可减轻肝炎症状细胞浸润和肝细胞变性坏死，使已形成的胶原重新溶解、吸收，治疗组血PCIII、HA、LN等指标低于对照组，P<0.01，

　　作者认为本组肝纤减轻主要与本方药可提高肝血流速度、抑制贮脂细胞活化，干扰肝窦基底膜形成等作用有关。

　　韩经寰等[10]研制的强肝软坚汤(当归、赤芍、丹参、郁金、黄芪、土鳖虫等)在临床有效基础上作了三年动物试验，通过对大鼠自体连续肝活检对照观察了在该方治疗上大鼠CCl4所致肝硬化恢复的病理形态学的动态变化表明，在典型的肝硬化腹水形成后，停止病因刺激，长期用该药可使肝硬化逆转，结缔组织被重吸收，肝组织可重新恢复到接近正常的肝脏形态学水平。

　　有较多试验表明γ-IFN可强烈抑制HSC及分泌ECM作用从而对抗肝纤维化形成。翁红雷等[11]用1%二甲基亚硝胺腹腔注射诱发大鼠肝纤模型，自染毒开始及染毒后3周分别用IFN作防治，显示此二组肝纤程度明显小于染毒对照组，血Hyp、HA较对照组明显降低，治疗组与预防组间无明显差异。

　　四、临床抗肝纤维化治疗现状

　　西医药治疗肝纤维化已有二、三十年历史，而中医药对肝纤的治疗则上溯久远。近年来各地学者分别选用不同方药治疗肝纤患者，主要采用血清肝纤维化标志物部分采用肝活检作疗效观测，多取得了可喜进展。

　　1. 西医药抗肝纤维化治疗

　　(1)秋水仙碱：此药问世多年，本用于癌症及痛风，近二十年用于肝纤维化，可干扰靶细胞微管分泌前胶原至细胞外，促进胶原酶生成，降解细胞内前胶原并减少炎性介质释放，是抗肝纤维化中临床研究最多者，但其抗肝纤维化疗效报道并不一致。毕竟为抗有丝分裂药，作为抗肝纤维化药需长期应用具一定的毒副作用，主要为胃肠道反应及骨髓抑制。具体用法：1mg口服，２次/1天，连服５天，停２天，一疗程６周。如能耐受，可用药1-2年。

　　(2)IFN：目前认为有明显抗肝纤维化，可抑制成纤维细胞增生及胶原基因转录，抑制Fibroncctin的表达从而抑制胶原产生，又促进已被病毒感染的肝细胞产生人白细胞抗原-1以增强免疫机能，既治疗又预防肝纤维化。具体方法：IFN 3MU 肌注，3次／周，疗程6-12月，主要副作用有流感样发热，脱发或WBC减少，一般无需停药。若T≥38.5℃，（常在首次肌注后发生），用新癀片4粒，立即口服，很快可退热（笔者经验）。

　　(3)抗乙肝胎盘肽免疫调节剂：张等[13]用治29例早期肝硬化，2-4ml im q.d. ×5M，以后再巩固治疗6-12月，经治疗前后肝活检显示肝纤维病理显著改善，其中16例原存的早期肝硬化病理特点已不复存在，提示本药可望发挥积极的抗肝纤维化作用。

　　(4)核糖核酸：为生物体内重要的生化物，候世荣[14]用治肝纤维化，6mg im qd ×3M, 设辅酶Q10对照组。二组基础护肝治疗相同，结果治疗组PCIII、HA明显下降，与对照组相比差异显著，电镜显示治疗组肝组织炎症活动度及纤维化程度均明显减轻。

　　2．中医药抗肝纤维化治疗

　　(1)辩证论治：多数以基本方药为主，据证略作增减，如吴嘉庚等[15]用疏肝健脾活血法（柴胡、只壳、赤白芍、黄芪、白术、鳖甲、丹参、甘草）随证加减。设西药对照组（利肝能、齐墩果酸），一疗程后显示治疗组HA、ADA显著下降，HF与超声肝纤图像改善程度均优于对照组，二组间差异显著，作用提出中医药对早期肝硬化存在治愈的可能性。张俊富等[16]用活血化瘀法（黄芪、当归、柴胡、赤芍、丹参、虎杖、水红花子、参三七、茜草）随证加减治疗CHB（其中肝硬变98例）3月，临床表现明显改善，血PCIII、LN、HA明显下降，与常规西医对照组比较P＜0.05。杨大园[17]等以丹参、赤芍、葛根为基本方治疗CAH肝纤维化患者，治疗前后作肝活检对比表明中医药减轻肝炎性细胞浸润，减少肝细胞坏死从而抑制了肝纤的启动因素，促进了肝纤维组织的重吸收，观察到肝内纤维重吸收有效率为77.8%。

　　(2)专方专药：王宝恩等[18]采用中药复方“861“治疗慢肝肝纤6月，对照组用乙肝宁冲剂，二组均用常规基础保肝药。治疗前后肝穿病理显示治疗组肝炎症计分由18.25±7.47降至8.5±2.7(P<0.001)，纤维化计分由10±9.92降至2.58±2.07(P<0.01)，对照组无改变。李薇等[19]以复方银杏叶冲剂（银杏叶、黄芪、虎杖、丹参、川芎、鳖甲等）治疗CHB肝纤患者，血PⅢP、LN值明显下降，肝活检证实肝纤维化程度缓解，阻止了肝间质胶原纤维的增生。

　　五、问题与展望

　　传统观点认为，人肝脏一旦纤维化或硬化后不可能再发生逆转，而当代临床与病理观测已否定了这一论点，尤其对肝纤维化来说！对肝纤维化治疗，有二点极为重要：一是早期发现早期治疗，把握治疗时机对逆转本病极为重要；二是针对病因治疗，病因不除，即使已取得的疗效亦可因病因的持续作用导致新的结缔组织增生而重续肝纤维化过程。

　　针对各地的研究情况，特提出下述问题与建议供参考：

　　1．关于肝纤维化诊断标准

　　(1)关于血清肝纤维化标志物：由于本病的复杂性，目前较广泛使用的四-五项指标能否完整准确地反映出肝内纤维组织增生状态，是否需增加指标以补充？但若指标过多则不利于掌握使用及推广，若沿用前述四项，应作进一步研究以使其成熟化。

　　(2)超声检测手段目前在国内基层医院已基本普及，利用超声二维图像，脉冲多谱勒检测肝形态、血管及血流状态变化以形成肝纤之图像指标并与血清指标相参照，无疑有助于提高本病诊断水平。徐有青[20]等提出的“肝脏纤维化程度超声诊断积分标准“简便实用，对本病诊断很有参照价值。

　　2．关于肝纤维化的治疗

　　由于本病的复杂、顽固性，不可能速战速决，需长期用药，故研制高效无明显毒副作用的抗肝纤维化药物具紧迫性。

　　西医药治疗本病历史较短，IFN疗效较好，副作用较少，但缺少大标本研究，价格较贵难以普及。马洛替酯、RNA等药可在不同环节抗肝纤维化，值得进一步深入研究。中医药抗肝纤维化的研究历史久远，研究范围较广，标本亦不少，疗效较好，且基本无毒副作用，此为优势，但需进一步解决以下问题：(1)挖掘筛选高效中草药以增进疗效，提高疗效的重要性；(2)临床研究应严格诊断标准，严格随机收取病人，对照组条件应客观一致；(3)因受中药煎液限制，尚难做到双盲用药，故剂型改革应同步进行。同时，肝纤维化发病机理尚需作深入研究，诊断依据需进一步充实、完善。