万谟彬:慢性乙肝抗病毒药物点评

 
　　万谟彬，第二军医大学长海医院感染科主任，兼任中华医学会感染病分会委员、上海市感染病学会副主任委员和感染与化疗学会副主任委员，解放军医学会传染病专业委员会常委。从事传染病临床工作20余年，对慢性病毒性肝炎的抗病毒治疗有独到的见解，曾参与制定我国《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》。

　　今年4月，卫生部公布了2006年开展的全国乙肝流行病学调查结果：我国目前仍然有乙肝表面抗原携带者约9300万人，仍是世界上乙肝和肝癌患者最多的国家，占全球四分之一强。可以说，慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一。在我国慢性乙型肝炎防治指南中明确指出：慢性乙型肝炎治疗的目标需要最大限度地长期抑制或消除HBV，以减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化从而延缓和阻止疾病进展。毫无疑问，抗乙肝病毒治疗是关键，只要有适应症，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

　　近年来，上市的抗病毒药物主要包括两大类，一类是核苷(酸)类，一类是干扰素。总体来看，核苷（酸）类药物的特点是可以直接的抑制病毒，能够很迅速、强有力的把病毒控制住，特别是病毒下降的速度很快，一到两个月就能明显见到效果。同时，这类药物能够减轻肝脏炎症，可以使转氨酶水平降到正常，也能够使一部分e抗原阳性的患者e抗原消失或者转换，也提供了肝脏组织改善的证据。并且，这类药物只需要口服，通常是一天一粒，非常方便，不良反应很小，费用相对比较便宜。但是，共同的缺点是这类药物常需要长期使用。核苷（酸）类抗乙肝病毒药物目前上市的药物有4种，分别是拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。

　　拉米夫定的推出，对于慢性乙型肝炎的治疗可以说是一个里程碑。它进入肝细胞后通过抑制HBV过程中必需的酶HBV聚合酶，从而有效阻止病毒的合成和复制。美国FDA在1998年批准拉米夫定上市。作为第一个上市口服抗乙肝病毒药，它的临床数据最长达10年，临床数据也最为丰富。它抑制病毒的速度非常迅速，很多患者用药大约1周后就有显现疗效，HBV-DNA平均阴转时间比干扰素治疗提前2个月。它改善肝脏炎症的情况也是非常明显的，也可以取得组织学的改善。有明确的数据证实拉米夫定可以降低乙肝相关性肝癌的发生率。HBeAg血清学转换率随着治疗时间延长而提高，治疗1年、2年、3年、4年和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%。该药适应范围广，即便对病情比较重甚至肝硬化失代偿的患者同样是有效和安全的。总结来说，这个药作用明显，使用的经验多、非常安全，性价比很高。不过，药无完药，它也有缺点，这一缺点也是核苷类似药物的通病，就是在长期用的过程中容易发生耐药，不过可以在用药早期（通常3-6个月）内根据降病毒的幅度或者是否发生耐药，早期换用或联合其他核苷类似物，如阿德福韦酯等进行治疗，就能从容应对拉米夫定的耐药问题了。

　　第二个上市的核苷类似药物是阿德福韦酯，它同样能够很明显的抑制病毒，在抑制病毒的同时也能够使肝脏的炎症，转氨酶的指标改善，也能够使肝组织学改善，并且，阿德福韦酯连续治疗4年的e抗原阴转率和血清转换率呈是逐年递增。阿德福韦还有一个的特点是发生耐药的机会比较低，比如一年耐药可能只有1％到2％，因此长期使用比较适合，特别是对于需要长期治疗的，并且病毒水平不是非常高的患者，用阿德福韦酯同样可以把病毒降到要求的水平。并且，这个药有个很好的优点是，病毒对它的耐药位点和拉米夫定的耐药位点不存在交叉，这在目前已上市的核苷（酸）类似物中是独一无二的，因此对于拉米夫定失效的患者可以首先选择该药。

　　而恩替卡韦、替比夫定则是分别在2005年及2006年获得美国FDA批准上市的口服抗病毒新药，均具有很强的抑制病毒能力，在抑制病毒的同时可以使肝脏的炎症改善，也可以使转氨酶的指标改善。但众所周知，乙肝需要长期抗病毒治疗，作为上市不久的治疗药物，它们的长期疗效、耐药率、安全性等都有待进一步证实。另一大类抗乙肝病毒药物是干扰素。从上个世纪八十年代末起，干扰素广泛应用于乙肝治疗，2005年长效干扰素也登上历史舞台。它的特点是既可以直接抑制病毒，又具有免疫调节的作用，所以能够在抑制乙肝病毒复制的同时使患者达到免疫应答。在治疗的过程中，疗程是固定的。只是抑制病毒的作用没核苷（酸）类似物那么强、那么快，费用也相对较高。干扰素药物需要注射使用，不良反应（如流感样症状、骨髓抑制、脱发等）也相对较大些，这给患者带来不小的痛苦和不便。

　　在我国，避不开"中药是否有抗病毒作用"这个问题。目前，中药抗病毒的效果，在临床上已经被部分医生和患者所接受。如从中药苦豆子中提取的苦参素，已制成静脉内和肌肉内注射及口服制剂。然而，不得不说的是，即便是苦参素，它的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证，至于其它中药的抗病毒疗效尚需进一步验证。