抗乙肝病毒新药恩替卡韦药学概述

中国医学科学院北京协和医院药剂科     李大魁 杜小莉
 
     慢性乙型肝炎的治疗始终是困扰医疗界的一个难题。现有抗乙肝病毒(HBV)药物,如干扰素和新一代核苷类似物拉米夫定和阿德福韦,都存在持续应答率不满意、部分患者停药后复发、需长期用药和病毒耐药性突变等问题。百时美施贵宝公司针对临床需要,研制开发了核苷类抗HBV新药——恩替卡韦(entecavir,ETV,博路定TM)。经全球2000多例患者的临床试验证实,该药对慢性乙型肝炎具有良好的疗效和安全性。该药已于2005年3月获美国食品与药物管理局(FDA)批准上市,并于2005年11月15日获我国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准。本文就其药学特性作一简要介绍。

    药效学

     作用机制 ETV是一种鸟嘌呤核苷类似物,在体内通过磷酸化形成有活性的三磷酸盐(ETV-TP)。细胞内代谢研究表明,与其他抗病毒药物相比,ETV的磷酸化过程非常有效,表现为高浓度的三磷酸恩替卡韦(ETV-TP)在细胞内的集聚,如当细胞外ETV浓度仅为0.2nM时,细胞内ETV-TP已能达到7nM。有活性的ETV-TP与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争,从而抑制HBV DNA复制的全部三个步骤:(1)HBV多聚酶启动;(2)前基因组mRNA逆转录;(3)HBV DNA正链的合成。ETV对HBV DNA选择性强,是人DNA多聚酶的弱底物,对线粒体γDNA多聚酶的抑制作用很小(抑制常数Ki为18~160 μM),因此它引起多系统线粒体毒性如肝功能衰竭、乳酸酸中毒、胰腺炎和肌病的可能性较小。ETV-TP在细胞内的半衰期为15 h,作用较持久。

     抗病毒活性 ETV对HBV DNA多聚酶有选择性抑制作用,Ki为0.0012μM。在转染了野生型HBV的人类HepG2细胞中,ETV抑制50%病毒DNA合成所需浓度(EC50)为0.004 μM;对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M、rtM204V)的EC50中位值为0.026 μM(0.01~0.059 μM),远远低于阿德福韦对HBV野生株的EC50值;对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷病毒(HIV)无临床相关活性(EC50>10μM)。ETV对细胞培养中HBV复制的抑制作用比拉米夫定强30~60倍。每天或每周使用一次ETV能够使北美土拨鼠和鸭的肝炎病毒DNA水平降低4~8 log10。

    药物动力学

     吸收 健康受试者空腹口服ETV片剂后,血药浓度于0.5~1.5 h达峰。每日给药1次,连续给药6~10天达稳态,累积量约为两倍。在0.1~1 mg范围内吸收量随剂量成比例增加。食物对ETV吸收具有一定影响,进标准高脂餐或低脂餐后服用ETV会导致药物吸收轻微延迟(tmax从0.75 h变为1.0~1.5 h),Cmax降低44%~46%,AUC降低18%~20%。因此,ETV应在餐前或餐后至少2 小时服用。

     分布 ETV的人血清蛋白结合率低(13%),提示其不易与蛋白结合率高的药物发生相互作用。组织分布广泛,表观分布容积超过全身体液容积。动物实验显示,ETV可穿透血脑屏障,进入脑和脑脊液,也可穿透胎盘进入胎儿体内。ETV可从大鼠乳汁分泌,但人乳中是否有分泌仍不清楚,所以不推荐服用ETV的母亲哺乳。

     代谢 给予人和大鼠14C标记的ETV后,未检测到氧化或乙酰化代谢物,仅检测到少量葡萄糖苷酸结合物和硫酸结合物。ETV不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。

     清除 达到血浆峰浓度后,血药浓度以双指数模式下降,终末消除半衰期为128~149 h。每日给药1次时,累积指数约为2,表明其有效累积半衰期约为24 h。口服剂量的62%~73%以原形经肾脏排泄,肾清除率为360~471 ml/min,表明它同时经肾小球滤过和肾小管分泌。清除率不随剂量而改变。

     特殊人群 ETV的药物动力学未见性别和种族差异。

     肾功能不全:ETV清除率随肌酐清除率(CLcr)降低而减小。单剂量给予ETV 1 mg,4 h后血液透析可清除给药剂量的13%左右;持续活动性腹膜透析(CAPD)7天后仅清除给药剂量的0.3%。

     老年人:研究显示,老年人单次口服ETV 1 mg后,AUC比健康年轻受试者高29.3%。这很可能是由老年人具有一定程度的肾功能不全所致。

     肝功能不全: ETV在无慢性HBV感染的中重度肝功能不全患者(Child-Pugh分级B和C)的药物动力学与健康人群相似。因此,肝功能不全患者无需调整用药剂量。

     目前尚无儿童使用ETV的药物动力学数据。

    药物相互作用

     ETV与CYP450酶系统的底物、抑制剂或诱导剂合并用药时,二者的药物动力学均无改变。细胞培养研究表明,同时使用ETV与拉米夫定、阿德福韦或特诺福韦不会引起明显的相互作用。由于ETV主要经肾脏排泄,同时服用其他经肾脏排泄或已知可影响肾功能的药物时,血药浓度可能发生改变,但目前尚无相关研究。患者在合并使用这些药物时应密切监测不良事件的发生。

    适应证与用法用量

     ETV适用于病毒复制活跃,血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。核苷类药物初治患者的推荐剂量为0.5 mg,每日1次;既往接受拉米夫定治疗时曾发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者,推荐剂量为1 mg,每日1次,空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。肾功能不全患者及老年人应根据CLcr调整用药剂量。

    不良事件

     在国外进行的研究中,ETV最常见的不良反应有:头痛(2%~4%)、疲劳(1%~3%)、眩晕(<1%)、恶心(<1%)。其他不良反应包括腹泻、消化不良、呕吐、嗜睡和失眠,发生率均小于1%。在实验室指标中,ALT >10倍ULN和2倍基线值的发生率为2%,低于拉米夫定组(4%~11%)。通常继续用药一段时间后,ALT可恢复正常。白蛋白、淀粉酶、肌酐、空腹血糖、血小板异常发生率<1%~3%,脂酶异常发生率约为7%。与拉米夫定组相似。在国外进行的4项研究中,分别有1%的恩替卡韦治疗患者和4%拉米夫定治疗患者由于不良反应和实验室检测指标异常而退出研究。

     在中国进行的临床试验中,ETV最常见的不良反应有:ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良反应多为轻中度。在与拉米夫定对照的试验中,ETV不良事件发生率与拉米夫定相当。

    警 告

     核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时,已经有乳酸性酸中毒和重度脂肪性肝肿大,包括死亡病例的报道。

     当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后,包括恩替卡韦在内,已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对那些停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察,并且至少随访数月。如必要,可重新恢复抗HBV的治疗。

     综上所述,ETV在体外实验和动物实验中表现出了选择性HBV DNA抑制作用,能够显著降低模型动物的血清病毒水平,且未见明显线粒体毒性。ETV消除半衰期长,可每日给药1次,且药物相互作用少,使用方便。结合临床试验中该药较好的疗效与安全性,提示该药是一个有希望的抗乙型肝炎新药。 

   责任编辑 吴煜