肝纤维化临床常用药物机制及应用

【专家视点】肝纤维化临床常用药物机制及应用

作者 第四军医大学唐都医院传染病科 聂青和

　　现代医学对肝纤维化发病机制的研究已趋明朗，主要是在各种肝损害因素作用下，肝星形细胞激活、增殖，合成并分泌大量细胞外基质，降解减少，沉积增多，从而形成肝纤维化。细胞外基质的主要成分是胶原，肝纤维化可以看作胶原合成与降解失衡所致，是一个涉及多种不同水平调节因素的复杂过程。因此，针对不同水平的调节因素以及纤维组织生成和降解机制，抗肝纤维化药物可从不同环节起作用。

　　【治疗机制】多靶点控制疾病发生

　　肝纤维化治疗的基本原则

　　了解病因、病理生理学基础、肝纤维化进展的自然史；明确肝纤维化分期及疾病活动程度；安全、有效并对肝脏有特异性靶向要求；合理安排科学序贯眭和治疗时间性。根据肝纤维化的发病机制，可以从以下途径对其进行逆转治疗。

　　控制原发病

　　治疗原发病，减轻肝脏实质的炎症坏死，可减少血小板衍生生长因子、转化生长因子β等细胞因子的释放，即减少肝星形细胞活化，减少细胞外基质的产生和分泌，利于肝纤维化的抑制和恢复。如予慢性病毒性肝炎患者抗病毒治疗，酒精性肝纤维化患者应戒酒，血吸虫性肝纤维化患者行吡喹酮杀灭血吸虫等。仅控制原发病是不够的，肝星形细胞活化后即使没有炎症及细胞因子作用，细胞外基质仍能通过自分泌及旁分泌途径持续表达，使纤维化得以延续，故仍需抗纤维化治疗。

　　恢复细胞外基质平衡

　　细胞外基质系由相关基因转录、翻译为相应的蛋白分泌至细胞外沉积、交联而成的纤维组织。抑制细胞外基质生成可减少细胞外基质在肝组织呈局部眭再分布。肝星形细胞是纤维化生成的主要细胞来源，抑制其活化是治疗的重要环节，由此恢复细胞外基质合成与降解的平衡是关键。正常肝脏的纤维组织存在细胞外基质生成与降解的动态平衡，肝纤维化是该过程失衡的结果，任何抗纤维化治疗之所以有效在于它干预生成与降解的任何一方或同时干预两方。

　　促进纤维降解

　　正常状态下，纤维生成伴纤维降解。肝纤维化时基质金属蛋白酶( MMp)，在早期生成总量虽也略增，但不及纤维生成明显；后期MMP日趋减少导致降解活性不足是肝纤维化形成的机制之一。应用中药后，血清及肝组织潜在MMP及活性MMP均明显增加，肝星形细胞表达的MMP-13 mRNA明显升高，肝星形细胞培养上清液中MMP酶活性也明显增强，说明中药增加了MMP的基因表达及纤维降解活性。肝纤维化时基质金属蛋白酶组织抑制因子生成增加系纤维增生的机制之一。基质金属蛋白酶组织抑制因子与MMP结合可抑制MMP的活性。应用中药后，不论于肝组织或培养的活化肝星形细胞均可见TIMP mRNA表达明显减少，是逆转肝纤维化的又一机制。

　　【临床常用药物】熟知药物特征 针对性选用

　　抗肝纤维化西药尚无确切分类，Cales将初步分为以下5类：(1)保护肝细胞，阻止其凋亡，如熊去氧胆酸、水飞蓟素、西列丙胺、维生素E等；(2)抑制肝星形细胞活化类，如干扰素-γ、维甲酸类、雌激素；(3)拮抗细胞因子及其受体类；(4)抑制细胞外基质合成与分泌；(5)促进细胞外基质降解为抗肝纤维化因子，如干扰素-γ、不饱和卵磷脂等。

　　1.秋水仙碱

　　为最早应用于临床的药物，可干扰细胞分泌胶原，并刺激胶原酶活性，促进胶原分解。最近研究认为，秋水仙碱能作用于巨噬细胞，抑制单核细胞因子及生长因子的释放，减少白介素-1分泌。

　　Kershenobirh采用随机双盲对照试验，用秋水仙碱治疗肝硬化患者100例，10年累计生存患者进行连续肝活检，治疗率为56%，显著优于安慰剂组( 20%，P=O.006)；对治疗组30例和安慰剂组14例组9例有组织学好转，而安慰剂组无1例好转( P<O.002)。因此，秋水仙碱被认为是治疗早期肝纤维化最有希望的 药物之一，但因该药有较严重的不良反应而影响临床常规应用。

　　2.干扰素

　　γ-干扰素在体外能减少胶原合成，阻止鼠血吸虫肝纤维化模型结缔组织的沉积。

　　α-干扰素有抗病毒作用，且能使慢性丙型肝炎肝组织中I型胶原mRNA及转化生长因子-α、mRNA降低，减轻肝纤维化。α-干扰素治疗慢性丙型肝炎3年随访结果表明，治疗临床显效（血清HCV RNA转阴、肝功复常）者，肝纤维化改善达70%，有效及无效者无变化，对照组有40%病例进一步恶化。临床随访研究表明，产生持续病毒学应答的丙型肝炎患者肝组织纤维化可减轻。

　　3.核苷类似物

　　核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦）能有效抑制乙型肝炎病毒DNA的复制，部分可获肝e抗原血清转换，治疗1年后肝组织纤维化有不同程度的减轻或延缓进程，治疗更长时间甚至可以使已形成的肝硬化实现逆转。

　　4.肾上腺皮质激素

　　肾上腺皮质激素可通过免疫抑制及抗炎作用而减少胶原合成。体外研究表明其能抑制I型胶原mRNA表达，使肝细胞及成纤维细胞内I型胶原mRNA降低，从而抑制胶原合成。在体内，皮质类固醇还可抑制炎细胞的趋化反应，减少炎细胞聚集，从而减少胶原合成。但皮质类固醇也能抑制胶原酶的产生，对胶原代谢的净效应可能不同情况下有所差异，且长期应用会产生严重不良反应。

　　5.脯氨酸类似物

　　它可取代脯氨酸而结合到前胶原中形成非螺旋结构的胶原，这种胶原易为蛋白酶水解，以致细胞外基质的形成减少。如铃兰氨酸能缓解CCL4诱发肝硬变大鼠的纤维化程度，阻止胶原中脯氨酸结合成羟脯氨酸，减少肝组织胶原沉积。

　　6.前列腺素

　　Ruwart报道，前列腺素E2可抑制胶原的沉积及肝脏羟脯氨酸含量的增加，还可通过肝脏的保护作用防止肝纤维化的发展，机制是通过增加cAMP水平减少胶原产生。

　　7.D-青霉胺

　　此药可抑制胶原的交联，可与Ca2+鳌合,与赖氨酸产生醛类反应，还可促进交联不完全的胶原纤维降解，从而抑制胶原的交联，它主要影响软组织胶原的共价交联。但此药有较大的毒性。

　　8.β-氨基丙晴

　　利用药物干扰胶原共价交联，抑制胶原纤维生成是治疗纤维化的一条途径。赖氨酸氧化酶是产生与胶原共价交联的关键酶，而β-氨基丙睛是抑制此酶最强的药物，但毒性较大，影响其临床使用价值。

　　9.核糖核酸

　　核糖核酸为生物体内重要的生化物，临床试验表明其可使Ⅲ型前胶原蛋白、透质明酸水平明显下降，电镜显示治疗组肝组织炎症活动度及纤维化程度均明显减弱。

　　10.促肝细胞生长素

　　基础研究已证实促肝细胞生长素具有抗肝纤维化作用。促肝细胞生长素治疗后，23例透明质酸异常者中12例变为正常，提示其具有促进肝细胞组织修复和抗肝纤维化作用。另有研究表明，促肝细胞生长素能抑制转化生长因子-β1 mRNA过度表达和肝细胞凋亡，发挥间接抗纤维化作用。

　　11.维生素E

　　维生素E是肝细胞生长的重要保护因子之一，对多种急性肝损伤具有保护作用，能直接阻止肝星形细胞增殖和胶原产生，从而抑制铁诱导的肝纤维化。

　　在CCL4致肝硬化模型，饲料中补充维生素E后能明显减少肝氧化损害，显著抑制转化生长因子-β1 mRNA及α2型前胶原mRNA在肝脏的表达，提示维生素E防止肝脏胶原沉积作用可能与其抗氧化和抗坏死特性相关。

　　12.己酮可可碱

　　己酮可可碱具有抑制肝星形细胞和肌成纤维样细胞生、减少胶原蛋白聚积的抗肝纤维化作用。在肝纤维化动物模型中，己酮可可碱及其活性代谢产物可降低纤维化动物胶原mRNA水平，抑制胶原形成，阻止纤维化发生。

　　13.马洛替酯

　　马洛替酯为二硫戊环衍生物，是肝脏蛋白产生的诱导剂，主要增加蛋白质DNA和RNA比值，诱导细胞色素b5和6-磷酸葡萄糖脱氢酶的活性，增强烟酸酰氨腺嘌呤二核苷酸细胞色素C的活性，用于酒精性肝纤维化及病毒性肝炎肝纤维化。动物实验证实该药具有减轻肝脏炎症及纤维化，阻止肝脏胶原合成和堆积。该药还可阻止乙醛（具有促进胶原合成作用）产生。该药防止肝纤维化的机制可能是通过抑制肝脏炎症反应，减少炎细胞分泌的激活胶原合成的因子，从而抑制胶原合成。但此药对人类肝纤维化治疗作用似乎并不明显，仅对改善血浆白蛋白有一定作用。

　　14.维甲酸

　　维甲酸可减少CCl4诱导的肝纤维化大鼠Ⅱ型胶原等细胞外基质在肝脏积聚，抑制肝星形细胞向肌纤维母细胞转变。最近一项研究表明，维甲酸可抑制肝星形细胞3H-TdR掺入及降低原代培养肝星形细胞的DNA、RNA含量，有望成为有效的抗纤维化药物。

　　15.多不饱和卵磷脂

　　多不饱和卵磷脂能减轻狒狒的酒精性肝硬化和人白蛋白所诱导的大鼠肝纤维化。体外细胞培养发现它对I型前胶原mRNA的表达无影响，但能使肝星形细胞的胶原活性升高1倍。多中心临床试验初步结果显示，该药可延缓部分酒精性肝纤维化病例的疾病进展。

　　16.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

　　肝星形细胞激活时有大量血管紧张素Ⅱ受体表达，血管紧张素Ⅱ作用于其受体可迅速引起细胞内钙浓度增加并导致细胞收缩和细胞增殖。研究证实，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦可以阻断该作用，选择性拮抗剂科沙坦能减轻猪血清诱导的肝纤维化。