替比夫定治疗慢性乙肝最新结果荟萃

第三军医大学西南医院 王宇明

今年2月13-16日，第19届亚太肝脏研究学会（APASL）年会在香港召开。抗病毒药物替比夫定由于其在疗效方面的快速强效病毒抑制及较高HBeAg血清学转换率，受到越来越多专家的关注，本届年会就发布了不少关于替比夫定的最新研究结果，在此撷取其中部分内容与读者共同分享。

    替比夫定：较高的早期病毒学和血清学应答率

     口服核苷（酸）类似物是目前临床广泛应用的抗乙肝病毒（HBV）药物。在目前上市的口服核苷类药物中，替比夫定与恩替卡韦都具有快速、强效抑制HBV DNA作用，但之前并无直接比较恩替卡韦与替比夫定的头对头研究。

    在本届年会上，重庆医科大学附属第二医院张大志教授报告了他们的一项最新研究结果。在该研究中，80例HBeAg阳性慢性乙肝（CHB）患者被分为替比夫定治疗组（40例）和恩替卡韦治疗组（40例），观察两组患者治疗24周内的病毒学应答和HBeAg血清学应答情况。

    结果显示，治疗12周时，替比夫定组和恩替卡韦组患者HBV DNA检测不到的患者百分比分别为50.0%和52.5%（P>0.05），HBeAg血清学转换率分别为20.0%和5.0%（P<0.05）。在治疗24周时，HBV DNA检测不到的患者百分比在替比夫定组为80%，在恩替卡韦组为70%（P>0.05）； HBeAg总血清学转换率分别为27.5%和17.5%（P>0.05）。

    该研究提示，替比夫定与恩替卡韦在治疗CHB的早期抑制HBV复制方面能力相当，均具有强效抑制病毒能力，治疗12周时，替比夫定在HBeAg血清学转换方面有优势，但在24周时无统计学差异。

    替比夫定：较高HBeAg血清学转换持久应答率

     HBeAg血清学转换对于HBeAg阳性CHB患者的治疗具有十分重要的意义，这是因为HBeAg血清学转换的出现不仅是患者机体对病毒免疫清除机制建立的标志，同时也预示着患者肝癌、肝硬化发生风险降低。

     因此，国内外有关指南均明确将HBeAg血清学转换作为HBeAg阳性CHB患者治疗的终点之一。

    替比夫定治疗具有较高的HBeAg血清学转换率。GLOBE研究表明，CHB患者接受替比夫定治疗2年可获得35%的HBeAg转阴率及30%血清学转换率。

    在中国CHB患者中进行的015研究显示，CHB患者接受替比夫定治疗2年，可获得40%的HBeAg转阴率及29%的血清学转换率。所以，有关替比夫定继续治疗的HBeAg血清学转换情况及血清学转换后的持久应答情况如何均备受关注。

    在本届年会上，北京首都医科大学的贾继东教授公布了替比夫定治疗中国患者3年的数据，患者接受替比夫定治疗3年，可分别获得62%的HBeAg转阴率及42%的HBeAg血清学转换率（图1）。

    广州南方医科大学侯金林教授公布了替比夫定停药后患者的持久应答情况。研究者对GLOBE 研究和015 研究中因获得HBeAg血清学转换而停药的59例患者继续随访52周。结果显示，这些患者在随访结束时，其HBeAg持续转阴率为91%， HBeAg持续血清学转换率为90%。

    核苷（酸）类似物停药后的复发是应用该类药物的最大顾虑之一，替比夫定继续治疗后的高HBeAg血清学转换率及持久应答率，减轻了医生及患者应用替比夫定时对该问题的顾虑。

    图1 015研究中替比夫定治疗3年的HBeAg血清学转换情况
    图2 替比夫定停止治疗1年后的持续HBeAg血清学应答情况

    替比夫定：可能具有调节机体免疫功能的作用

     为何作为口服核苷（酸）类似物的替比夫定在HBeAg血清学转换率方面与其他一些核苷（酸）类似物不同？是否因为它具有免疫调节作用？在本届年会上的多项研究给出了部分答案。

    徐州医学院潘修成教授报告，在36例接受替比夫定治疗的CHB患者中，替比夫定在促进HBeAg血清学转换、降低ALT水平的同时，可降低患者外周血中调节性T细胞（Tregs）比例，提示Tregs比例降低可能有助于解除Tregs对HBV特异性T淋巴细胞功能的抑制，促进机体特异性抗HBV免疫应答，这可能与替比夫定促进HBeAg血清学转换有关。

    张大志教授报告，在接受替比夫定治疗的HBeAg阳性患者中观察外周血Th1/ Th2细胞因子动态变化的结果显示，与替比夫定治疗后部分应答者、无应答者 及病毒学突破者相比，完全应答者的白介素（IL）2、肿瘤坏死因子（TNF）α、γ干扰素（IFN-γ）显著增加，而IL-4、 IL-6和IL-10显著下降。

    华中科技大学同济医学院宁琴教授报告了其在小鼠肝炎病毒3型（MHV-3）诱导的病毒性肝炎模型中进行的研究。在体外研究中，替比夫定可促进MHV-3诱导的巨噬细胞产生TNFα、IL-12等细胞因子。替比夫定还可刺激小鼠病毒性肝炎模型IFN-γ的产生，抑制IL-4的产生，同时可明显改善肝组织纤维化，提高小鼠存活率。该研究显示，替比夫定具有促进Th1细胞因子生成、抑制Th2细胞因子产生的作用。

    总之，目前多项研究均提示，替比夫定可能具有免疫调节作用，可调节Th1/ Th2细胞因子的平衡，这可能与其治疗具有较高的HBeAg血清学转换率有关。其机制还有待进一步研究。

    替比夫定：药物经济学优势

    高性价比的药物是我们追求的目标。因缺乏头对头研究，无法将替比夫定和恩替卡韦的药物经济学进行直接比较，但是这两种药物的临床注册研究均以拉米夫定为对照，研究对象的基线特征也有可比性， 而且拉米夫定的疗效也非常接近。比较这两种药物相对于拉米夫定的增量成本效益还是具有参考价值的。

    去年的港沪国际肝病会议上，侯金林教授就对恩替卡韦和替比夫定较拉米夫定在HBeAg 阳性初治CHB患者的药物经济学进行了评价。结果显示，1年治疗中，相对于拉米夫定组，替比夫定组每增加1% 的HBV DNA检测不到率、HBeAg血清学转换率、ALT复常率，所需要增加的成本分别为92元、378元、220元，而恩替卡韦组每增加1%的HBV DNA检测不到率和ALT复常率所需增加的成本为218元和712元，且在HBeAg血清转换率方面的增量成本效益率劣于拉米夫定组。

    在本届年会上，复旦大学陈文教授在会上公布了他的最新药物经济学研究结果，与拉米夫定组比较，治疗2年，替比夫定组增加的费用为4051元，恩替卡韦组为13827元；替比夫定组每增加1% 的HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率所需要的成本分别为460元和338元。替比夫定与拉米夫定相比，两者的HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率分别为40%对28%和29%对20.2%；恩替卡韦与拉米夫定相比，HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率分别为27%对27%和21%对23%。研究表明，与恩替卡韦比较，替比夫定在HBeAg血清学转换和费用方面有优势,而恩替卡韦在性价比方面劣于拉米夫定

    总结

     替比夫定既能强效抑制HBV复制，又有较高的HBeAg血清学转换率，且停药后HBeAg血清学转换维持时间较长；

    替比夫定的HBeAg血清学转换率较高可能与其具有一定的免疫调节作用有关；

    替比夫定具有较好的药物经济学优势，可满足患者的需求，是CHB治疗的一线选择。责任编辑 舒扬